肝硬化管理治療營養

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目錄

1. 概述
2. 介紹
3. 背景
4. 肝硬化的並發症
5. 原因和風險因素
6. 診斷
7. 常規治療
8. 新型和新興療法
9. 飲食和生活方式管理
10. 營養素
11. 參考

1個概述

摘要和速覽

• 肝硬化是功能性肝組織被瘢痕，纖維性，非功能性組織的病理性替代。截至2014年，肝硬化是美國第12大最常見的死亡原因。
• 該協議將討論肝硬化的性質，原因和結局；概述當前和新興的診斷和治療方法；並總結對肝硬化患者的最新營養支持。
• 意識到諸如飲酒和肥胖等可改變的風險可能有助於預防該疾病；早期發現和治療潛在疾病可能有助於減緩其進展；飲食和生活方式的改變可能會進一步改善肝硬化患者的生活質量。

肝硬化是用疤痕，纖維性，功能障礙組織對功能性肝組織進行的病理性替代，可影響許多肝臟的代謝過程，並對健康構成嚴重威脅。大多數形式的晚期慢性肝病通常表現為肝硬化。

水飛薊素，維生素E和S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）等綜合干預措施可有助於保護肝細胞並提高生存率。

肝硬化的並發症

• 腹水是腹部游離液體的增加，是肝硬化最常見的並發症
• 門靜脈高壓症（肝臟中的高血壓）可導致腎臟，肺部，胃腸道和心血管功能的後果
• 胃食管靜脈曲張是異常的，食管或胃下部的靜脈增大，可能破裂和出血
• 肝癌
• 肝性腦病發生在功能失調的肝臟不再代謝在大腦中積聚的毒素，從而導致認知功能障礙，記憶力問題，情緒變化，決策錯誤或del妄時。在嚴重的情況下可能會導致昏迷和死亡。

原因和風險因素

• 慢性病毒性肝炎是最常見的病因，通常是乙型肝炎或丙型肝炎
• 酒精性肝病是美國肝硬化發病率的第二大主要誘因
• 非酒精性脂肪肝疾病及其更嚴重的形式非酒精性脂肪性肝炎是肝硬化的常見原因，並且與肥胖症和代謝綜合徵高度相關

注意：適當管理和治療現有肝病可改善結局，在某些情況下可能導致肝纖維化消退。

診斷

診斷基於體徵和症狀（有時可能需要數年才能顯示出來）和臨床測試。

體徵和症狀包括：

• 疲勞/虛弱，食慾不振，體重減輕，噁心，腹痛和瘙癢（瘙癢）
• 觸診時脾腫大
• 腹水腹水
• 黃疸（皮膚發黃和眼睛發白）
• 瘀傷或出血過多
• 糞便中的血液導致糞便發暗，或膽汁分泌不足導致糞便呈淺色

測試：

• 受損肝細胞釋放的化合物的生化測試，包括丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶
• 診斷成像，包括超聲
• 肝活檢，這是評估肝損傷程度的金標準

常規治療

• 預防潛在的慢性肝病的進展並管理肝硬化並發症
• 肝移植手術是晚期肝硬化的標準治療方法

新型和新興療法

這些療法主要針對引發肝損傷的途徑，包括：

• PPAR激活劑，可抑制肝纖維化
• 熊去氧膽酸，已批准用於治療原發性膽汁性肝硬化
• 二甲雙胍，一種抗糖尿病藥物，可能增加肝硬化糖尿病患者的生存時間

飲食和生活方式管理

• 戒酒和避免吸煙
• 在醫師監督下，隨著肝硬化改變許多藥物的肝代謝，調整處方藥劑量
• 咖啡的攝入與肝硬化的發生率較低有關，並可能降低肝損害的風險

綜合干預

• 水飛薊/水飛薊素：水飛薊及其主要的類黃酮混合物水飛薊素對多種類型的肝臟損害（包括肝硬化）顯示出顯著的保護和抗氧化作用。
• 支鏈氨基酸（BCAAs）：對使用BCAA來治療肝性腦病（一種肝硬化並發症）的症狀的系統評價顯示出明顯的益處，可減少該疾病的表現。該作用與肝硬化（酒精或病毒性肝炎）的原因無關。
• 維生素D：在一項與酒精性肝病患者相比，對照組的研究中，嚴重的維生素D缺乏症與較高的肝酶，較高的肝靜脈壓力梯度和較差的終末期肝病模型（MELD）得分顯著相關。一年後，低維生素D也與肝硬化和死亡率相關。
• 維生素E：一項針對預期的肝移植受者的研究表明，口服生育三烯酚降低了50％的接受者的MELD評分（得分越高表示預後越差），補充α-生育酚可降低20％的接受者。
• S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）：在一項針對SAMe酒精性肝硬化患者的大型臨床試驗中，發現SAMe組中輕度至中度疾病的患者俱有顯著改善的生存率並顯著降低了肝移植的進程（88％）與對照組（71％）相比。

2個介紹

肝硬化是用疤痕，纖維性，非功能性組織對功能性肝組織進行的病理性替代（Bohm，2010年）。大多數形式的晚期慢性肝病常常表現為肝硬化（Liou 2014）。

在患者出現任何症狀之前，肝硬化可以發展數年（Liou 2014）。在稱為“代償性肝硬化”的這一階段，足夠的健康肝組織仍然可以發揮肝臟的重要功能（UMMC 2013； BLT 2011）。隨著疾病的進展，剩餘的功能肝組織不足以支持代謝需求，出現了“代償性肝硬化”。出現諸如腹水（腹腔積液），靜脈曲張破裂出血（擴張的血管出血，通常在食道或胃中出血），肝性腦病（由於患病的肝臟無法從血液中去除毒素），

在世界範圍內，肝硬化的發病率與主要危險因素（肝炎病毒感染，酒精中毒和非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD））的發生率呈上升趨勢（Sirli 2012； Schuppan 2013）。截至2014年，肝硬化是美國第12大最常見的死亡原因（國家衛生統計中心，2013； Fox，2014； Garcia-Tsao，2012）。

由於其在體內的多種責任，肝臟功能喪失會導致多個方面的反應，包括消化，排毒，循環，能量產生和免疫功能，最終可能導致失代償性肝硬化中潛在的危及生命的並發症。 ：心血管和肺功能損害；腎功能衰竭; 嚴重感染；胃腸道出血；以及神經系統疾病，內分泌疾病和骨骼疾病（Liou 2014； Schuppan 2008）。

目前，唯一可以治癒肝硬化的方法是肝移植（Manns 2013）。但是，了解諸如飲酒和肥胖等可改變的風險可能有助於預防該疾病；早期發現和治療潛在疾病可能有助於減緩其進展；飲食和生活方式的改變可能會進一步改善肝硬化患者的生活質量（Liou 2014； Schwartz 2012； Plauth 2006； Amodio 2013； Purnak 2013）。

該協議將討論肝硬化的性質，原因和結局；概述當前和新興的診斷和治療方法；並總結對肝硬化患者的最新營養支持。

3背景

肝臟具有各種各樣的新陳代謝作用。作為消化系統的最大器官，它（Marieb，2010年）：

• 分泌膽汁來乳化和吸收膳食脂肪（Nicolaou 2012）
• 從循環中接收脂肪酸和脂蛋白，並將其重新包裝以在全身分佈（McGillicuddy 2011）
• 儲存大量的過量葡萄糖作為糖原，在飢餓期間為神經系統提供能量
• 將大多數多餘的氨基酸加工成葡萄糖，並將其副產物（氨）解毒成尿素，以便從體內清除（Kaloyianni 1990； Jungas 1992）
• 存儲維生素（B 12，A，D，K）和礦物質（鐵，銅）（Loew 1999; Higashi，Sato，2005; Shearer 1996; Anderson 2005; Roberts 2008）
• 合成白蛋白，白蛋白是血液的主要蛋白質，是維持血液量以適當循環和將氧氣轉移到周圍組織的一種因子（Busher 1990）
• 合成了大多數凝血因子，這些因子對於血管損傷期間的適當止血是必不可少的（Mammen 1992）

肝臟還起到生物過濾器的作用，使外來分子和內源性代謝產物排毒。肝臟從腸（通過門靜脈）和體循環（通過肝總動脈）接收血液。肝臟由幾種類型的細胞組成。其中，肝細胞佔據了肝臟總體積的近80％，並參與了肝臟的大多數功能（Kmiec 2001）。這些具有極高代謝活性的細胞負責肝臟的大部分解毒，合成和儲存活動。被肝細胞過濾和代謝的血液及其內容物通過肝靜脈離開肝臟，進入體循環。廢物（多餘的激素，外來毒素，來自死細胞的代謝物）通過其膽管和導管從肝臟排泄，並與膽汁一起儲存在膽囊中，然後倒入腸中以最終排泄。這樣，肝臟就可以不斷監測循環血液的內容，並清除其中的廢物和毒素，

鑑於其功能的多樣性，很明顯，肝臟受到的壓力（例如，慢性酒精中毒，肝炎病毒感染或脂肪過多存儲期間所需要的過度排毒）可能會同時影響多個主要過程（例如， ，循環，凝結，消化，能量生產，排毒，廢物消除），並構成了嚴重的健康威脅（Marieb 2010）。

4肝硬化的並發症

肝硬化可以是任何慢性肝病的終末期（Garcia-Tsao 2009）。它開始於慢性炎症，觸發傷口癒合過程並開始組織破壞，並被新的纖維組織替代。隨著慢性病的持續發展，低水平的“傷口癒合”和纖維組織的沉積持續，最終形成疤痕組織，其被逆轉和重塑為功能組織的可能性降低（Schuppan 2013）。

肝硬化可分為代償或代償失調。代償性（維持肝功能）肝硬化可多年無症狀。失代償性（以肝功能惡化為特徵）的肝硬化的特徵是發生嚴重並發症。一旦發展為肝硬化並發症，其5年生存率就會降至20％以下（Liou 2014； Schuppan 2013； Garcia-Tsao 2009； D'Amico 2006）。

肝硬化可能有很多並發症：

門靜脈高壓症（肝臟中的高血壓）。肝硬化期間，纖維組織的沉積會增加對通過肝門靜脈的血流的抵抗力。這會增加門脈血壓並導致門脈高壓。為了減輕過大的壓力，會產生新的側支血管，這些側支血管繞過肝臟並將腸血輸送到其他器官。門脈高壓導致血液循環的急劇變化，對腎臟，肺，胃腸和心血管功能產生不利影響（Iwakiri 2014； Busk 2013； Biecker 2013； Aprile 2002）。門靜脈高壓症是大多數與肝硬化相關的並發症的原因（Tsochatzis 2014； Procopet 2013）。

腹水。腹水是肝硬化最常見的並發症。50％的患者會在10年內出現腹水（Liou 2014）。腹水與兩年內死亡風險增加50％相關（Moore 2006）。腹水是腹部游離液體的增加，這是由於肝臟循環壓力增加，迫使血漿（血液的透明，液體部分）從血管進入體腔（Chu​​ng，2013年； Gatta，2012年； Moore） 2006年）。

細菌性腹膜炎。約有30％的肝硬化和腹水患者發生腹腔腹水感染。它的院內死亡率約為20％（Liou 2014; ADAM 2014）。代償性肝硬化會延緩腸道蠕動並增加腸道通透性，這兩者都有助於有害細菌從腸道外轉移（Bruns 2014）。

凝血障礙。負責血液凝結的蛋白質因子以及防止血液凝結的蛋白質因子都是在肝臟中合成的。在患有嚴重肝病的患者中，合成這些因子的能力降低，並且可能發生凝血障礙（凝血病）。這些症狀通常表現為出血增加（出血性凝血病），儘管也有可能增加凝血（血栓形成）。肝臟還產生刺激血小板生成的蛋白質因子，肝硬化患者的血小板計數低（血小板減少），這會進一步增加出血風險。此外，肝臟疾病可能導致脂溶性維生素K吸收不良，脂溶性維生素K是凝血級聯反應中多種酶活性的輔助因子。血液凝塊預防協議，以詳細說明這些測試）。嚴重的出血發作可通過多種方法治療，包括維生素K注射，血漿或血小板輸注，血液蛋白輸注（冷沉澱）或形成血塊的藥物。血栓形成和栓塞可用可注射的抗凝劑治療（Amarapurkar 2011）。

胃食管靜脈曲張。食管靜脈曲張是食管下部異常，靜脈增大的現象。胃靜脈曲張是胃中的靜脈增大。兩者均源於門脈高壓（Garcia-Tsao 2007）。破裂和出血是靜脈曲張的主要並發症，每次出血發作有15-20％的死亡風險（Albillos 2014）。在診斷時，有30-40％的代償性肝硬化患者存在靜脈曲張，約60％的代償性肝硬化患者存在靜脈曲張（Liou 2014； Henry 2014）。

肝細胞癌。截至2013年，肝細胞癌在全球男性中排名第五，女性在第七（Kmiec 2001）。肝硬化的慢性炎性環境在肝細胞癌的發展中起著至關重要的作用（Ding 2014； Berasain 2009）。

肝肺綜合徵。肝肺綜合徵是肝硬化的嚴重並發症，在10％至17％的肝硬化患者中存在，並且與預後不良有關（Nusrat 2014）。在肝肺綜合徵中，門脈高壓會導致細菌從腸道穿過進入血液。身體通過分泌大量不同的細胞信使作出反應，這些信使血管（尤其是肺血管）擴張，從而導致血液氧合不足。因此，肝肺綜合徵的症狀是呼吸困難或呼吸困難（Tumgor 2014）。

肝性腦病。衰竭或肝硬化的肝不能有效地將氨代謝為尿素，導致血液和大腦中這種毒素的積累，引起肝性腦病（Siegel 2006; Garcia-Tsao 2012; Rivera-Mancia 2012; Krieger 1995 ）。患者會表現出各種神經精神症狀和體徵：神誌不清，睡眠中斷，認知和智力功能障礙，運動活動受損，言語減慢或口齒不清以及不協調。在嚴重的情況下可能會昏迷甚至死亡。

肝腎綜合徵。約有20％的肝硬化腹水住院患者會發展為腎功能不全（Liou 2014）。肝腎綜合徵是一種功能性腎衰竭，隨著可循環到腎臟的血液減少而發展（Angeli 2012）。這是伴隨門靜脈高壓的全身循環改變的結果。肝腎綜合徵幾乎總是伴有腹水，並可導致快速（I型肝腎綜合徵）或進展緩慢（II型肝腎綜合徵）腎衰竭（Lata 2012）。體徵和症狀可能是非特異性的，可能與肝病（噁心，體重增加，尿色深淺）相似，儘管血壓低，心律加快，血鈉低以及含氮化合物（例如肌酐和尿素）持續增加。血液（氮質血症）是該疾病的警告信號（Ng 2007；ADAM 2012；Lata 2012）。

免疫功能低下。肝硬化與各種水平的免疫功能障礙有關，稱為肝硬化相關的免疫功能障礙綜合症。肝硬化會減少肝臟中免疫信號分子的產生，降低先天免疫細胞的活性和豐富度，並增加可能也具有自身免疫活性的抗菌抗體的產生（Sipeki 2014）。

營養不良和肝惡病質。肝硬化患者的營養不良的特徵是骨骼肌和瘦體重（肌肉減少症），脂肪（脂肪）組織（脂肪減少症）或兩者（肝惡病質）的喪失，並且對飲食中攝入的脂肪或蛋白質沒有反應。營養不良，特別是蛋白質營養不良，與肝硬化的幾種主要並發症（包括敗血症，腹水和肝性腦病）的發生率增加，死亡率增加和生活質量下降有關（Periyalwar 2012）。肝硬化患者的營養不良還可能包括微量營養素缺乏症（Periyalwar 2012）；肝硬化患者通常缺乏水溶性維生素（尤其是硫胺素）和礦物質（Amodio 2013），患有膽汁淤積性肝病（影響膽汁流動的疾病）的患者可能難以吸收脂溶性維生素（A，D，

肝硬化的其他並發症包括：

• 肝胸腔積水。肝胸腔積液是一種相對罕見的並發症（佔肝硬化和腹水患者的5-10％），其中的液體積聚在肺部周圍的隔室中，可能導致呼吸困難（Liou 2014； Norvell 2014）。
• 內分泌失調。肝硬化男性經常出現睾丸萎縮和睾丸激素水平低下，這可能與女性化和女性乳房發育的跡像有關。肝和腎上腺之間存在復雜的相互關係，腎上腺功能不全在穩定和代償性肝硬化患者中很常見（Burra 2013； Trifan 2013）。
• 肝性骨營養不良。患有慢性肝病的患者可能會發生代謝性骨疾病，肝性骨營養不良會導致骨質疏鬆症（骨密度和質量下降）和/或骨軟化症（骨骼軟化）。

5原因和風險因素

幾乎所有的慢性肝病都可以發展為肝硬化。全球範圍內最常見的肝硬化原因之一是慢性病毒性肝炎，其中30％歸因於慢性B型肝炎病毒（HBV）感染，而27％歸因於慢性C型肝炎病毒（HCV）感染（Nishioka 2002； Dwyre 2011）。感染的危險因素包括靜脈內吸毒，無保護的性交，輸血和紋身（Perz 2006）。酒精性肝病是造成肝硬化的第二大主要因素，佔全球病例的近三分之一（NIDDK 2014a）。非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）及其更嚴重的形式非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是美國肝硬化的常見原因，並且與肥胖和代謝綜合症高度相關（Armstrong 2014）。NASH目前影響2-5％的美國人；在美國，NAFLD的比例為10-20％（NIDDK 2014c； Ferri 2014）。NASH現在是僅次於病毒性肝炎和酒精性肝病的第三大肝硬化病因（NIDDK 2014a）。

其中，丙型肝炎應特別注意，因為它通常是無症狀的，只有在肝炎感染後才可能被發現，而肝硬化可能要多年後才能被發現（NIDDK 2012b）。它在美國是一種常見的感染，影響了超過300萬人。當今最常見的傳播原因是使用共用的藥物注射針頭或設備。在1992年之前，當沒有對血液供應進行測試時，丙型肝炎是通過輸血和器官移植傳播的。母嬰傳播也是可能的（CDC 2014）。可以通過驗血檢測出丙型肝炎病毒感染（NIDDK 2012b），並且可以在丙型肝炎發展為肝硬化之前對其進行治療（Keating 2014; FDA 2013）。

除了這些最主要的原因外，還有幾種其他較不常見的慢性肝病可以導致肝硬化（Baertling 2013； Welty 2014； Haafiz 2010； Liou 2014； Moyer 2009； NIDDK 2012a； Fairbanks 2008）：

自身免疫性肝炎：一種自身免疫性疾病，免疫系統會攻擊人體自身的肝細胞

膽汁淤積性肝病（干擾膽汁產生或流動的疾病），例如：

• 原發性膽汁性肝硬化：一種慢性緩慢進展的炎症性肝病，被認為是自身免疫性疾病，由膽小管損傷引起
• 原發性硬化性膽管炎：通常與炎症性腸病相關的疾病，導致炎症和纖維化，從而引起肝內和肝外膽管狹窄和擴張
• 囊性纖維化：一種遺傳性疾病，其特徵是分泌濃密，主要影響肺，胰腺，腸和肝
• 膽道閉鎖：先天性膽管畸形

遺傳性代謝疾病，例如：

• Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症：一種可導致慢性肝病，肝硬化和肝細胞癌的遺傳疾病
• 威爾遜氏病：遺傳性銅貯積病
• 遺傳性血色素沉著病：鐵存儲疾病
• 糖原儲存疾病：肝醣原過多儲存
• Abetalipoproteinemia：無法合成某些脂蛋白和吸收脂肪和脂溶性維生素

Budd-Chiari綜合徵：肝血管血栓形成（凝血）

通過治療慢性肝病降低肝硬化的風險 適當管理和治療現有肝病和代償性肝硬化可改善預後，在某些情況下可導致纖維化消退。顯著的例子包括丙型肝炎，其中早期診斷和創新治療可能會治愈，從而完全預防肝硬化（Keating 2014）；自身免疫性肝炎的免疫抑制治療（Shah 2011; Valera 2011）；和戒酒導致酒精性肝病（Nusrat，2014年）。 酒精性肝病。 戒酒並減少其他危險因素（肥胖，吸煙）（歐洲肝臟研究協會2012）。促進戒酒的心理療法以及治療酒精依賴的藥物療法（雙硫崙[Antabuse]，納曲酮[Revia]，阿坎酸（Campral）和巴氯芬[Kemstro]（Jaurigue 2014）都是有益的。 乙型肝炎。對高危人群進行HBV疫苗接種是一項標準的公共衛生措施（WHO 2009）。乙肝用乾擾素藥物和核苷類似物治療。干擾素治療具有相對較高的副作用率（Papatheodoridis 2002； Scaglione 2012）。 肝炎C.聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林多年來一直是丙型肝炎的標準治療方法，在某些情況下可完全清除病毒。確切的治療方案取決於HCV基因型，以前是否曾接受過不成功的治療以及患者是否符合干擾素的條件。與乙型肝炎一樣，干擾素治療常伴有嚴重的副作用（Craxi 2003； Pawlotsky 2004； Hofmann 2008； Scaglione 2012）。2013年，批准了兩種用於丙型肝炎的新藥：索非布韋（Sovaldi）和西美普韋（Olysio）。兩者都被視為丙型肝炎治療的重要進展（Keating 2014； FDA 2013）。新藥的成本和定價一直存在爭議（Degasperi 2014； Senior 2014）。 血色素沉著病。放血（除血），鐵螯合劑（甲磺酸去鐵胺，去鐵酮[Ferriprox]，去鐵乙酰胺[Exjade]）（Heli 2011； Crownover 2013； Fabio 2007； Gattermann 2009） 原發性膽汁性肝硬化。熊去氧膽酸是一種分離的濃縮膽汁酸的處方形式，在撰寫本文時是唯一獲批的治療方法。然而，半合成膽汁酸類似物奧貝膽酸已獲得FDA的快速通行稱號，有助於加快新藥的開發（Lindor 2009； Intercept Pharmaceuticals 2014）。 威爾遜氏病。銅螯合劑（D-青黴胺[D-Penamine]，三亞乙基四胺，鋅鹽）（Delangle 2012） Budd -Chiari綜合徵。抗凝劑（低分子量肝素，維生素K拮抗劑），β受體阻滯劑，球囊血管成形術/支架（Plessier 2012） 自身免疫性肝炎。免疫抑製劑或免疫調節劑：潑尼松，硫唑嘌呤（依村），布地奈德（Enweluzo 2013; Delgado 2013; Czaja 2012; Wolf 2013）

6診斷

臨床體徵和症狀

肝硬化的臨床體徵和症狀包括（NIDDK 2014a； ADAM 2013）：

• 疲勞/虛弱，食慾不振，體重減輕，噁心，腹痛和瘙癢（瘙癢），這是肝硬化的常見症狀，儘管並非特定於肝硬化
• 脾腫大，脾臟明顯腫大，有時在體檢時可以感覺到
• 偶爾可見蜘蛛狀血管瘤（蜘蛛靜脈）

肝硬化的後果（後遺症）也可能導致晚期疾病患者出現明顯的相關症狀（Park 2013； NIDDK 2014a； Elwell 2003； Cavanaugh 1990； Yurci，Yucesoy 2011； Stillman 1990； Nayak 2012）。

• 因腹水充盈腹脹
• 黃疸病（黃疸），在肝硬化的晚期可以看到皮膚和鞏膜發黃（眼白）。這是由於膽紅素的堆積，膽紅素是正常紅血球正常分解所產生的黃色廢色素，通常由肝臟從血液中清除
• 凝血（凝塊）蛋白損失導致瘀傷或出血過多
• 黑便，或從消化的血液糞便中得到的暗凳和“咖啡地面”嘔吐，這是嘔吐的消化血液，可能會導致從凝血病的組合和胃腸紊亂血流動力學從門脈高壓出發
• 膽汁分泌不足導致臉色蒼白或粘土色
• 肝性腦病可導致精神狀態改變，包括精神錯亂，性格改變，語言減慢或發，記憶力減退，注意力不集中以及睡眠習慣改變
• 肝性腦病也可引起星狀（拍打性震顫），間歇性非自願性肌肉收縮（通常是手腕和臀部）
• 由於血液中的白蛋白低而導致下肢腫脹/周圍水腫，從而導致組織中異常的液體收集
• 免疫功能障礙引起的反复感染
• 肝肺綜合徵的呼吸困難（呼吸困難）
• 性腺功能減退是睾丸激素和性慾低下，陽syndrome和睾丸萎縮的綜合症，也可能導致男性乳房發育症（男性乳房增大）
• 代謝性骨病引起的骨丟失或骨折

測驗

非侵入性和侵入性的幾種測試可以幫助確認肝硬化的診斷（Kim 2014）。

生化測試。肝功能的多種標誌物可以從血液樣本中測量。丙氨酸轉氨酶（ALT或SGPT）和天冬氨酸轉氨酶（AST或SGOT）由受損或發炎的肝細胞釋放。γ-谷氨酰轉移酶（GGT）和膽紅素是膽汁淤積（肝衰竭排泄膽汁）的指標。在肝病期間，所有四個人均可升高。肝硬化患者還顯示鹼性磷酸酶（ALP）活性增加。由健康肝臟合成的幾種化合物（觸珠蛋白，載脂蛋白A1，白蛋白，α-2-巨球蛋白）可能會隨著肝損害的發作而下降。同時測試幾種標記物的小組（例如，Fibrotest，APRI或歐洲肝纖維化小組）得到了廣泛驗證，是纖維化和肝硬化的良好預測指標，但不足以評估動態變化（Kim 2014； Ohkubo 1994）。

診斷成像。 超聲（US）是一種廉價的非侵入性成像方式，可使用高頻聲波構造動態2D圖像。它可用於評估可能與肝纖維化相一致的幾個肝臟參數（例如，大小，邊緣鈍度，肝組織粗糙度，表面結節的存在）。多普勒超聲還可以測量肝臟中的血流速度，並可以檢測門靜脈體積和速度以及肝臟中的動脈阻力的變化，這在門靜脈高壓症中可能很明顯。對比增強超聲是一項較新的技術，涉及在成像之前靜脈內註射“微泡”，從而增強超聲信號並允許更詳細地測量血流。計算機斷層掃描（CT）是一種用於內部結構可視化的三維X射線成像技術。磁共振成像（MRI）是一種成像技術，可以使用強磁場中的無線電波產生橫截面圖像。兩種方法都是可視化晚期肝病的有用方法，並且是診斷肝硬化患者肝細胞癌的標準方法。兩者均適用於對晚期肝硬化的解剖特徵進行成像（表面結節，突出的纖維帶，肝體積縮小和門靜脈系統擴大），但不適用於診斷肝硬化的早期階段（這些特徵可能不存在）（金（Kim 2014）。

彈性成像。彈性成像技術是一種基於超聲波的新型方法，可將肝硬度作為纖維化的標誌物進行測量，從而能夠在可能出現諸如表面結節之類的肝臟結構發生明顯變化之前，對肝纖維化進行早期診斷（Adebajo 2012； Sirli 2012）。兩個較新的技術，瞬時彈性成像和聲輻射力脈衝彈性成像，利用不同的超聲波的策略以獲得剛度測量; 兩者對於肝纖維化和肝硬化的診斷具有相似的敏感性和特異性（Bota，2013； Sirli，2012）。

肝活檢。活檢仍是評估肝纖維化的金標準。它可以直接檢查由於纖維化引起的炎症和結構改變，並可以分期進行可能指導治療的肝病。但是，活檢並非沒有局限性，因為它們具有侵襲性，並可能引起並發症。由於活檢樣本僅代表極小部分肝組織，因此活檢樣本有抽樣誤差（Kim 2014）。使用了三種活檢方法。經皮活檢使用空心切割針穿過皮膚並插入肝臟，以採集一個或多個樣本。腹腔鏡活檢 是一種微創外科手術技術，用於從肝臟的特定區域獲取樣本或避免破壞腫瘤或感染部位（NIDDK 2014b）。

對於有腹水或凝血功能障礙的患者，可進行經頸穿刺活檢。在這裡，活檢針穿過頸靜脈穿過頸靜脈穿入肝臟，並在X射線引導下採集樣本。經頸靜脈穿刺活檢可以測量肝靜脈壓力梯度，這是門脈高壓從而臨床預後的良好預測指標。由於它是一種準確的預後測試方法，但具有侵入性，並且尚未廣泛使用，因此已嘗試使用超聲對肝臟硬度的測量（例如彈性成像）作為估計肝靜脈壓力梯度的指標（Tsochatzis 2014）。

其他診斷技術。其他技術也可用於肝臟疾病或相關病理學：

• 上消化道內窺鏡檢查。通過柔性攝像機（內窺鏡）直接觀察食管或胃中擴張或破裂的血管是識別靜脈曲張的金標準，靜脈曲張是門靜脈高壓症和肝硬化的常見，嚴重並發症（Berzigotti 2013）。
• 自身抗體測試。抗線粒體抗體（AMA）存在於90％至95％的原發性膽汁性肝硬化患者的血液中，這種疾病會造成慢性膽管阻塞，從而導致肝硬化（Tanaka 2002）。
• 分子分析。基因組分析可用於增加肝硬化風險的遺傳性代謝異常。這些包括對威爾遜氏病（銅貯積病）的檢查；HFE基因突變，是遺傳性血色素沉著症（鐵超負荷）的最常見原因；α-1抗胰蛋白酶缺乏症; 和囊性纖維化（Santos 2012; Zarrilli 2013）。
• 鐵蛋白和轉鐵蛋白飽和度（TSAT）測試。這兩種鐵轉運蛋白在患有遺傳性血色素沉著症（肝硬化的危險因素）的個體中都升高（Zarrilli 2013）。

預後評分

預後評分結合了肝功能的實驗室和定性測量，以估計給定時間段內肝硬化患者的存活率（Durand 2008）。正在使用兩個系統。較舊的系統，Child-Pugh（或Child-Turcotte-Pugh）評分考慮白蛋白和膽紅素水平，凝血（國際標準化比率； INR）時間以及腹水和腦病的程度在其計分系統中。Child-Pugh分數範圍為5-15，最低分數為5-6（A類），表明一年後的存活率（81％）比最高分數為10-15（C類）更好。表示一年生存率為45％（Huo 2006; Fox 2014）。Child-Pugh已在很大程度上被終末期肝病模型（MELD）評分所取代，因為MELD是更準確的生存預測指標（Lee 2013）。它是從方程得出，佔生物標記CRE atinine，bilirubi Ñ，和凝血酶原時間（國際標準化比值; INR）。它用於預測肝病患者的短期（3個月）存活率。MELD評分從6到40連續不等，得分越高表示在三個月內死亡的風險越大（MELD得分40表示死亡的風險為71.3％，而得分<9則表示發生風險的1.9％ ）（Wiesner 2003; Fox 2014）。在美國，MELD系統用於對肝移植患者進行排名（Durand 2005）。還使用了MELD評分的其他排列方式，包括MELD-Na（將血液鈉水平合併到MELD方程中，以優先考慮低血鈉患者進行移植），MELDNa（進一步完善了MELD-Na）和DeltaMELD（監測MELD隨時間的變化，可用於預測晚期肝硬化患者的中間結局（Lee 2013）。

7常規治療

肝硬化管理的首要目標是預防潛在的慢性肝病的進展，以減少失代償性肝硬化的風險。一旦發生代償失調事件，重點將變成肝硬化並發症的治療和肝移植的選擇。代償性肝硬化的明確治療方法是肝移植（Ferri 2014）。

肝硬化並發症的管理包括（Liou 2014）：

• 腹水。腹水的治療包括對潛在疾病的治療（例如，戒酒，肝炎治療），限鈉（≤2g /天）和利尿劑（“水丸；建議將螺內酯和速尿聯合使用”）（ Liou 2014; Garcia-Tsao 2012）。頑固性腹水患者可能需要接受大容量穿刺術的額外治療，通過導管直接從腹腔去除腹水。腹腔穿刺術後糾正白蛋白缺乏可以改善循環功能，當腹腔穿刺術去除的腹水量超過5升時，建議給予白蛋白（6 – 8 g / L腹水）（Bernardi 2012； Garcia-Tsao 2012）。腹腔穿刺抽液還可以作為住院肝硬化患者細菌感染（自發性細菌性腹膜炎）的診斷技術，並可以改善短期生存率（Orman 2014）。
  
  
• 門脈高壓症。保守治療門靜脈高壓症的選擇是有限的。有時建議使用β-受體阻滯劑和硝酸鹽，以及在腹水時使用利尿劑。但是，對於嚴重的病例，可以進行包括安裝分流器的手術治療（NIDDK 2014a； Anand 2012）。
  
  門靜脈高壓症和頑固性腹水病例可通過放置transj進行手術治療舌狀肝內門體分流術（TIPS）。與傳統手術相比，這種方法的侵入性較小。在TIPS放置中，將安裝人造通道，這些通道直接連接門靜脈和肝靜脈的流動。
  
  在2014年的一項薈萃分析中，對390例患者中的TIPS與腹腔穿刺進行了比較，TIPS顯著減少了對肝移植的需求（39％）；復發性腹水（85％）和肝腎綜合徵（68％）的發生率；並減少了因肝臟疾病導致的死亡（38％）。然而，在該研究人群中，TIPS導致嚴重肝性腦病的風險增加了一倍以上，而總體而言，肝性腦病的風險則增加了近三倍（Bai 2014）。
  
  
• 自發性細菌性腹膜炎。使用廣譜口服或靜脈內抗生素治療（Liou 2014）。
  
  
• 肝腎綜合徵。治療方法包括血管收縮劑（例如奧曲肽[Sandostatin]或特利加壓素[Glypressin]）和白蛋白（增加腎臟的循環和氧合作用）（Arroyo 2014； Garcia-Tsao 2012）。
  
  
• 肝胸腔積水。典型的治療方法包括限制飲食中的鈉鹽和利尿劑（Liou 2014）。
  
  
• 食道和胃腸道靜脈曲張。建議通過內窺鏡檢查篩查靜脈曲張。非選擇性β-受體阻滯劑（普萘洛爾[Inderal]，納多洛爾[Corgard]）不能預防靜脈曲張，但可以減少易碎靜脈曲張破裂和出血的風險（Liou 2014）。內鏡下靜脈曲張結紮術也可能有效。
  
  
• 肝性腦病。肝性腦病可用不可吸收的碳水化合物（乳果糖）治療，該碳水化合物可通過結腸細菌發酵，並有助於減少過量的氨。利福昔明（Xifaxan）是一種不可吸收的抗生素，對產生氨的細菌有效，並且在治療與輕度至中度腦病相關的症狀方面與乳果糖一樣有效（Zullo 2012； Kimer 2014）。
  
  
• 肝細胞癌。當腫瘤比肝硬化更重要的臨床問題時，建議手術切除肝細胞癌。通常只有一部分腫瘤可以切除（Graf 2014）。即使如此，肝細胞癌在5年內仍可在50％以上的時間復發（Liou 2014）。對於不適合切除的患者，可以選擇消融（腫瘤的局部破壞）。常見的治療技術包括乙醇注射和射頻消融（Graf 2014）。
  
  
• 肝癌Ş teodystrophy。鈣，維生素D和維生素K可用於骨質疏鬆症；阿崙膦酸鹽（Fosomax）通常用於骨質疏鬆症。為此還研究了降鈣素（Lipkin 2002； Liou 2014； Yurci，Kalkan 2011； Goel 2010）。

移植。在過去的二十年中，肝移植手術已成為晚期肝硬化和慢性肝病的標準治療方法，從而顯著減少了慢性肝病導致的死亡人數（Fox 2014； Silva Santos 2012）。術後5年，美國的肝移植存活率現已超過74％（Liou 2014）。肝移植有幾種醫學禁忌症：心臟和肺部疾病，敗血症或活動性感染，肝外癌症，HIV感染控制不佳，社會支持不足或精神病，這些都可能阻止移植後的醫學依從性以及活性物質濫用。高齡，肥胖，HIV感染，營養不良以及藥物依從性差的歷史是肝移植手術的相對禁忌症（Fox 2014）。

美國的肝移植 肝移植曾經被視為一種實驗方法，如今已成為治療晚期肝病，肝癌和肝硬化的唯一療法，該療法對患者的存活率具有重大影響（Sanyal 2010; Wong 2002; Schuppan 2008）。美國目前有將近57000名成年肝移植受者還活著，在過去10年中這一數字翻了一番（SRTR 2012）。 隨著接受移植作為常規治療，對供體器官的需求已大大增加，遠遠超過了其可用性。諸如MELD評分之類的指標有助於以首先解決最嚴重病例的方式為患者安排移植的優先順序，但許多患者在等待供體器官時仍然死亡。根據最新的《器官採購和運輸網絡報告》，2012年有6256名成年人接受了肝移植，其中15 308名候選人在等待肝的名單上。雖然每年添加到列表中的新候選移植物的數量開始減少，但移植率也一直在下降，並且等待移植的中位時間已增加到18個月以上。移植前的死亡率也幾年來首次增加（SRTR 2012）。

8新型和新興療法

新興的肝硬化療法主要針對引發肝纖維化的途徑（Rockey 2013）。

PPAR激活劑

PPAR-γ是核受體主要在肝臟和脂肪組織中發現。當它感覺到細胞內的脂肪酸（和一些抗糖尿病藥）並通過激活調節脂類代謝和脂肪細胞生長的基因來響應時，它就變得活躍（Zhang，Kong 2013）。雖然PPAR-γ是恢復糖尿病患者胰島素敏感性並促進高膽固醇中脂肪酸代謝的藥物的靶標，但PPAR-γ在肝修復中也起著重要作用。在肝損傷期間，肝臟中稱為肝星狀細胞的專門儲存細胞會活躍起來，繁殖並產生大量纖維狀基質，這是肝纖維化和肝硬化的重要事件。PPAR-γ抑制了這種纖維化，使其成為抗纖維化治療的誘人靶標（Zhang，Kong 2013； Deng 2012）。噻唑烷二酮，最初開發為抗糖尿病藥物，可激活PPAR-γ，並在動物研究和早期臨床試驗中顯示出對肝纖維化的喜憂參半的結果；用於治療NASH纖維化的幾種候選藥物（吡格列酮[Actos]，羅格列酮[Avandia]，GFT505）的多個大型試驗正在進行或已經完成（Schuppan 2013）。

Ursodeoxycho LIC酸

熊去氧膽酸（UDCA; Ursodiol）是膽汁的天然成分，是唯一被批准用於治療原發性膽汁性肝硬化的藥物，這種疾病可引起肝硬化（Corpechot 2000； Intercept Pharmaceuticals 2014）。但是，UDCA具有更廣泛的製藥應用，鮮為人知甚至不被理解。這是一種有前途的療法，值得併且確實是慢性肝病的進一步試驗的主題。

在一項針對NASH患者的UDCA（含或不含維生素E）的長期（1-2年）安慰劑對照試驗中，接受UDCA和維生素E的患者的肝酶丙氨酸氨基轉移酶（ALT）統計學上顯著降低以及天冬氨酸轉氨酶（AST），以及肝臟組織結構的顯著改善，包括脂肪變性，細胞損傷和炎症（Dufour 2006）。一項為期兩週的雙盲交叉研究比較了UDCA和安慰劑對10例消化不良和大便過多的肝硬化患者的影響。在試驗期間，兩組均吃相同的對照飲食。該治療減少了肝硬化常見的消化不良症狀；降低了糞便中的脂肪含量，這表明脂肪消化得到改善；並顯著降低血液中的AST水平（Salvioli 1990）。在一項為期15個月的試驗中，另一項使用UDCA的非對照試驗顯著降低了肝硬化患者的ALT（Buongiorno 1994）。在一項對100名患者進行了5年以上隨訪的無對照試驗中，UDCA被用作肝抗炎藥，以防止從早期C型肝炎相關的肝硬化發展為肝細胞癌。不服用UDCA的受試者患肝細胞癌的風險是服用安慰劑的受試者的兩倍半（Tarao 2005）。

戊二酸

通過抑制促炎介質腫瘤壞死因子-α（TNF-α），己酮可可鹼可減輕肝臟炎症，這是肝臟纖維化的起因之一（Jaurigue 2014）。在肝硬化的動物模型中，它阻止了肝肺綜合徵的發展。在幾項研究中，它也降低了肝硬化患者發生肝腎綜合徵的風險（Sztrymf 2004； Parker 2013）。對己酮可可鹼試驗的系統評價顯示，關於慢性肝病患者生存率的數據相互矛盾（Jaurigue 2014）。己酮可可鹼在減少丙型肝炎感染或NASH患者的肝纖維化方面也顯示出不同的結果，一些試驗正在進行或最近完成（Schuppan 2013）。

當前證據表明己酮可可鹼是一種減少酒精性肝炎中嚴重肝腎綜合徵風險的有效療法，但總體生存率並未明顯改善。幾家主要的胃腸病學組織建議，對於那些禁忌使用皮質類固醇的人，作為重度酒精性肝炎的二線治療藥物（Jaurigue 2014）。

血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑

在腎素-血管緊張素系統，這是中央血容量和壓力的調節，一直是高血壓和充血性心臟衰竭治療的治療靶標（2004年立; 2002年沃爾普）。它也可能代表新型抗纖維化藥物的靶標。在慢性肝損傷期間，高血壓激素血管緊張素II的過量生產可以刺激肝星狀細胞的活化及其在肝中纖維組織的過度生產（Kim 2012）。血管緊張素II受體阻滯劑（ARB）可能會阻止這種相互作用。在多項動物研究以及NASH和NAFLD的人體試驗中，已顯示出幾種ARB（氯沙坦[Cozaar]，替米沙坦[Micardis]，奧美沙坦[Benicar]，坎地沙坦[Atacand]和纈沙坦[Diovan]）可減少纖維化（Georgescu 2008） 。坎地沙坦和UDCA（處方分離的濃膽汁酸）聯合單獨使用UDCA的試驗降低了酒精性肝纖維化代償對象的纖維化水平（Kim，2012年）。在幾種可用的ARB中，替米沙坦最引人入勝，因為除了在各種動物肝硬化或纖維化模型中顯示出有益的作用（Tamaki 2013； Mende 2013； Jin 2007）之外，它還激活了一種重要的代謝活性調節劑，稱為PPAR-γ（Benson 2004）。PPAR-γ信號通路對於最佳線粒體功能和新線粒體形成至關重要，與健康個體相比，該通路在胰島素抵抗人群中似乎被下調（Patti 2003； Din 2014）。此外，據認為PPAR-γ和相關的代謝途徑可介導熱量限制的某些有益作用，並有助於促進細胞抗應激性和壽命。因此，像替米沙坦一樣，激活PPAR-γ的藥物已成為長壽研究人員的潛在抗衰老干預措施（Corton 2005； Scalera 2008）。PPAR-γ信號通路對於最佳線粒體功能和新線粒體形成至關重要，與健康個體相比，該通路在胰島素抵抗人群中似乎被下調（Patti 2003； Din 2014）。此外，PPAR-γ和相關的代謝途徑被認為可以介導熱量限制的某些有益作用，並有助於促進細胞對壓力的抵抗力和壽命。因此，像替米沙坦一樣，激活PPAR-γ的藥物已成為長壽研究人員的潛在抗衰老干預措施（Corton 2005； Scalera 2008）。PPAR-γ信號通路對於最佳線粒體功能和新線粒體形成至關重要，與健康個體相比，該通路在胰島素抵抗人群中似乎被下調（Patti 2003； Din 2014）。此外，據認為PPAR-γ和相關的代謝途徑可介導熱量限制的某些有益作用，並有助於促進細胞抗應激性和壽命。因此，像替米沙坦一樣，激活PPAR-γ的藥物已成為長壽研究人員的潛在抗衰老干預措施（Corton 2005； Scalera 2008）。PPAR-γ和相關的代謝途徑被認為可以介導熱量限制的某些有益作用，並有助於促進細胞抗壓力和延長壽命。因此，像替米沙坦一樣，激活PPAR-γ的藥物已成為長壽研究人員的潛在抗衰老干預措施（Corton 2005； Scalera 2008）。PPAR-γ和相關的代謝途徑被認為可以介導熱量限制的某些有益作用，並有助於促進細胞抗壓力和延長壽命。因此，像替米沙坦一樣，激活PPAR-γ的藥物已成為長壽研究人員的潛在抗衰老干預措施（Corton 2005； Scalera 2008）。

提醒一下，值得注意的是，在一個案例研究中，ARB與血管緊張素轉換酶（ACE）抑製劑的組合在肝硬化，門靜脈高壓和腎臟疾病的患者中引起了嚴重的肝性腦病，而當終止合併（Oertelt-Prigione 2010）。

賴氨酰氧化酶抑製劑

賴氨酰氧化酶是負責交聯膠原纖維的酶，是肝纖維化過程中產生的纖維基質成熟的最後步驟之一。另外，賴氨酰氧化酶也被認為抑制了纖維基質的分解，防止了纖維化的逆轉。在撰寫本文時，針對LOXL2（賴氨酰氧化酶之一）的人源化抗體（辛妥珠單抗）是兩項肝纖維化試驗的對象（Schuppan 2013）。

幹細胞療法

肝移植仍然是終末期纖維化肝病的唯一明確治療方法。鑑於供體肝臟的短缺，幹細胞療法可能被證明是補充肝細胞，減少炎症和逆轉肝硬化或肝衰竭患者肝纖維化的有用替代方法。多項人體試驗研究了在肝衰竭或肝硬化患者中使用間充質（結締組織），骨髓源或造血（血源）幹細胞，並顯示肝功能，肝容量和MELD改善或Child-Pugh評分（Zhang，Wang 2013）；其他多項試驗正在進行中（Schuppan 2013）。

肝透析

肝透析與腎透析有相似之處。旨在通過外部設備過濾血液以為肝臟提供短期支持（體外肝支持療法）（Stange 2011）。由於許多血液毒素在循環中與白蛋白分子緊密結合，因此肝臟透析設備必須選擇性地將這些毒素與白蛋白分離，同時保留血液中的白蛋白水平。在美國以外的地區，這種療法的使用更為普遍，儘管有關其改善死亡率和避免肝移植的程度的多種評價得出了不同的結論。它的主要指徵是“移植的橋樑” –一種可以在等待肝移植時使用的姑息療法（Nevens 2012； Zheng 2013； Krisper 2011）。使用了幾種不同的方法：分子吸附劑再循環系統（MARS）；普羅米修斯透析；血漿置換聯合血液透析（PE / HD）；和單次通過白蛋白透析（SPAD）（Schaefer 2013）。

糖尿病合併肝硬化的二甲雙胍持續治療 肝硬化患者中的糖尿病患病率據報導為37％，是非肝硬化患者的五倍。此外，與沒有糖尿病的肝硬化患者相比，患有糖尿病的肝硬化患者罹患肝臟相關並發症和死亡的風險增加（Zhang 2014）。 二甲雙胍是全球範圍內處方最廣泛的抗糖尿病藥物之一（Chen 2013），已降低糖尿病患者多種形式癌症（包括肝癌）的風險（Thakkar 2013; Zhang，Li 2013）。由於肝硬化患者罹患肝細胞癌的風險增加，因此這些發現增加了一種有趣的可能性，即在患有糖尿病的肝硬化患者中使用二甲雙胍可以為這種高危人群提供預防肝癌的保護。另一方面，肝功能損害對二甲雙胍代謝的影響尚未得到廣泛研究，一些臨床醫生在診斷為肝硬化後就中斷了糖尿病患者的二甲雙胍治療，理由是擔心乳酸性酸中毒的風險增加（Scheen 2014; Zhang 2014）。然而， 研究人員分析了2000年至2010年間250例被診斷為肝硬化的糖尿病患者的數據。其中112例被診斷為肝硬化的患者繼續服用二甲雙胍，而78例停用了該藥物。繼續服用二甲雙胍的患者中位生存時間為11.8年，而停止使用二甲雙胍的患者中位生存時間為5.6年。研究作者指出，“在肝硬化診斷後繼續使用二甲雙胍可使死亡風險降低了57％。”重要的是，他們還強調了以下事實：“隨訪期間沒有患者發生二甲雙胍相關的乳酸性酸中毒。”根據他們的發現，研究人員得出結論，“因此，如果沒有特定的禁忌症，應在糖尿病肝硬化患者中繼續使用二甲雙胍”（Zhang 2014）。

9飲食和生活方式管理

戒酒

酒精中毒是美國第二大最常見的肝硬化病因（NIDDK 2014a； Orman 2013； Perz 2006）。在所有肝硬化患者中的五年生存率為70％，但在代償性肝硬化飲酒者中僅佔30％。相反，節制可以改善預後。戒酒後，代償性和失代償性肝硬化患者的5年生存率可分別高達90％和60％（Schwartz 2012）。

避免吸煙

在一項基於人群的研究中，每天吸煙> 10克煙草幾乎使女性酒精性肝硬化的風險增加了三倍，而其他類型肝硬化的風險則增加了一倍以上。在男性中，相應的增加分別為60％和40％，儘管後者的結果略低於統計意義。煙草煙霧中含有具有細胞毒性的化學物質，可以激活星狀細胞並誘導纖維化。此外，吸煙會增加促炎性化學信使（例如TNF-α，IL-1，IL-6）並降低抗炎性信使（例如IL-10）（Dam，Flensborg-Madsen 2013）。

調整處方藥劑量

許多藥物依賴於肝臟進行代謝，或需要由肝臟合成的白蛋白才能達到藥代動力學和分佈。肝硬化改變了這些過程，從而降低了劑量，或者在某些情況下有必要避免。有關安全開藥的建議包括（劉易斯，2013年）：

• 總體上減少用藥劑量（進行更改之前請諮詢您的醫療保健專業人員）
• 阿片類鎮痛藥，抗焦慮藥和鎮靜劑會導致或加重肝性腦病症狀，應謹慎使用
• 非甾體類抗炎藥（NSAIDs）更容易引起肝硬化患者的腎衰竭和胃腸道出血，通常應避免使用
• 抗癌和免疫調節藥物; 建議某些藥物使用較低劑量
• 抗菌劑; 通常應避免使用某些類型（大環內酯，四環素，氨基糖苷）
• 質子泵抑製劑和組胺阻滯劑可導致嚴重感染
• 抗抑鬱藥; 半衰期和清除率可能會發生變化
• 心血管藥物; 抗心律不齊藥物和β受體阻滯劑可能需要調整劑量

咖啡

在一些觀察性研究中，咖啡的攝入與肝硬化發生率較低相關（Muriel 2010）。在一項研究中，與非咖啡飲用者相比，每天喝四杯或更多杯咖啡可使酒精性肝硬化的風險降低80％。對於一到三個杯子，相關的保護是40％。這項研究還發現，對於非酒精性肝硬化，每天喝4杯或以上可減少30％的肝硬化風險（Klatsky 2006）。咖啡可以通過降低血液中與肝損傷和纖維化相關的生長因子的水平來降低纖維化的風險（Arauz 2013）。在一些歐洲和日本的研究中，咖啡的攝入還與降低肝癌的風險有關，

咖啡的某些益處可能歸因於其抗氧化劑含量（Arauz 2013）。沒有確切的指示確切說明哪些咖啡化合物對其健康有益。然而，在動物模型中已顯示綠原酸（稱為多酚的抗氧化劑化合物的一種）可減少肝臟炎症和纖維化（Shi 2009； Shi 2013）。

保持足夠的營養攝入

一般而言，肝臟疾病，尤其是肝硬化，增加了營養不良的可能性，鑑於肝臟在維持營養水平和能量平衡方面的重要作用，這不足為奇（Purnak 2013）。歐洲臨床營養與代謝學會（ESPEN），國際肝性腦病和氮代謝共識協會以及其他團體已經制定了避免肝硬化或肝性腦病患者營養不良的建議（Plauth 2006; Amodio 2013; Purnak 2013）：

• 卡路里。患者應爭取每天攝入35-40 kcal / kg / kg的能量（Plauth 2006； Amodio 2013）。對於許多患有NAFLD或NASH的個體而言，適度，逐漸的體重減輕是很明顯的。飲食中的果糖已與代謝綜合徵和糖尿病相關，這是與NAFLD和NASH相關的兩種疾病（Purnak 2013）。
• 蛋白質。不建議限制飲食中的蛋白質，除非由於肝性腦病不能耐受該蛋白質。飲食中應包含1.2-1.5 g / kg /天的全蛋白，以避免肌肉浪費（Plauth 2006）。
• 維生素。患有酒精和非酒精相關性肝硬化的患者可能缺乏水溶性維生素，尤其是硫胺素，失代償性肝硬化的患者有必要補充維生素（Amodio 2013）。Vitami Ñ乙12和葉酸缺乏已報導在HBV和HCV感染（Purnak 2013）; 一項肥胖的NAFLD患者研究中存在葉酸缺乏症（Hirsch 2005）。在一項觀察性研究中，低葉酸濃度與肝硬化患者血管毒性化合物高半胱氨酸水平升高有關（Kazimierska 2003）。膽汁淤積性肝病患者可能會減少脂溶性維生素（A，D，E和K）（Purnak 2013； Jaurigue 2014）。維生素A缺乏症也是HCV感染中的常見問題（Purnak 2013），維生素K可能用於治療肝硬化和慢性肝病患者的骨質流失（Shiomi 2002； Lipkin 2002）。
• 礦物質。肝硬化和肝性腦病患者的組織鋅水平降低，儘管補充鋅的試驗結果相互矛盾（Amodio 2013）。肝硬化症是肝硬化的常見後果，可導致鈣/鎂失衡。一項研究發現，未經治療的丙型肝炎患者血漿，紅細胞鋅和硒水平低於健康對照組（Ko 2005）。

10營養素

病毒性肝炎的營養

病毒性肝炎（乙型和丙型肝炎）是肝硬化和肝衰竭發展的主要危險因素。在人體試驗中已經研究了幾種營養素，無論是單獨使用還是作為抗病毒藥物的輔助成分，對降低乙型肝炎病毒感染的風險或改善其結局具有影響。其中包括綠茶提取物，硒，咖啡/綠原酸，鋅，菲竹，乳清蛋白，黃芪，五味子和水飛薊。這些在Life Extension的B型肝炎協議中進行了概述。營養素S-腺苷甲硫氨酸（相同），N-乙酰半胱氨酸（NAC），α硫辛酸，乳清蛋白，牛奶薊，甘草，五味子，維生素D，咖啡，鋅，薑黃素和L-肉鹼已在人體試驗中作為丙型肝炎治療的潛在輔助手段進行了研究。有關這些研究的更多詳細信息，請參見Life Extension的C型肝炎方案。

非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎的營養物質

在美國和發展中國家，NAFLD和NASH一起是肝硬化的第三大最常見病因。維生素E，omega-3脂肪酸和 N-乙酰半胱氨酸加二甲雙胍均已在人體試驗中作為治療NAFLD和NASH的可能輔助手段進行了研究。

延長壽命的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）方案中審查了更多的營養策略。

鐵過載的營養素

高鐵儲備是肝病發展的危險因素（Fargion 2011； Valenti 2012），遺傳性血色素沉著病患者的肝硬化風險增加（Crownover 2013）。在人類臨床試驗中已經研究過的減少鐵含量的營養物質包括 果膠，水飛薊和綠茶（在Life Extension的《血色素沉著病研究方案》中進行了綜述）。

在肝硬化或其並發症方面進行了專門研究的營養素包括：

水飛薊/水飛薊素

乳薊及其主要的類黃酮混合物水飛薊素在實驗室，囓齒動物和人體環境中對多種類型的肝損害（包括化學，病毒，炎症和中毒）表現出了顯著的保肝和抗氧化作用（Vargas-Mendoza 2014； Polyak 2013； Jia） 2001）。已經對它們進行了研究，以查明許多可能在肝硬化之前發生的慢性肝臟疾病，包括病毒性肝炎（Hawke，2010年），酒精性肝病（Habib-ur-Rehman，2009年； Ferenci，1989年）和NAFLD（Loguercio，2012年）。對肝硬化患者的研究顯示出好壞參半的結果。在一項針對酒精性和非酒精性肝硬化患者的研究中，水飛薊素（140毫克，每天3次）患者的4年生存率高於對照組（分別為58％和39％）（Ferenci 1989） 。但是，類似的研究 每天服用450 mg水飛薊素的患者在6年時未顯示任何生存獲益。重要的是要注意，第二項研究中的所有患者均患有酒精性肝硬化，並且在研究過程中許多患者的酒精攝入量顯著減少，可能掩蓋了水飛薊素的任何作用（Parés1998）。在酒精性肝硬化患者中，水飛薊素減少了氧化損傷的標記並改善了抗氧化劑的狀態（Lucena 2002）。

支鏈氨基酸

骨骼肌吸收支鏈氨基酸（BCAAs）（亮氨酸，異亮氨酸和纈氨酸），這些營養素是肝臟中不能代謝成能量的營養必需氨基酸，在骨骼肌中有多種作用。BCAA的分解產物可用於形成氨基酸谷氨酸，它可以清除骨骼肌中的有毒氨並將其轉化為谷氨酰胺（Dam，Ott 2013； Amodio 2013）。對8項關於使用BCAA治療肝性腦病症狀的試驗（382例肝硬化患者）的系統評價表明，在減少輕度和明顯型腦病患者中，減少BCAA的表現具有明顯的益處（Gluud 2013）。該作用與肝硬化（酒精或病毒性肝炎）的病因無關，平均劑量為0.25g / kg /天。

維生素D

約66％的中度嚴重肝硬化患者和96％的等待肝移植的患者維生素D缺乏。在患有慢性肝病的個體中，骨質疏鬆性骨折的發生率約為年齡匹配對照組的兩倍。由於這些原因，已建議肝硬化和骨密度低的患者補充鈣和維生素D（Crawford 2006）。與對照組相比，在對超過324名酒精性肝病患者的研究中，嚴重的維生素D缺乏症與較高的肝酶，增加的肝靜脈壓力梯度以及較差的MELD和Child-Pugh評分顯著相關。進一步的分析表明，低維生素D與一年後的肝硬化和死亡率相關（Trepo 2013）。對在門診肝臟診所就診的慢性肝病患者的分析發現，維生素D缺乏症預示了Child-Pugh和MELD評分較差，並可能預測慢性肝衰竭患者的代償失調和死亡率（Putz-Bankuti 2012）。一家醫院肝病科對88名住院患者的研究表明，維生素D的低水平與肝硬化患者的細菌感染無關。另一項類似的研究發現，低維生素D與嚴重肝病患者的死亡率增加相關（Anty 2014； Stokes 2013）。一項使用特殊形式的維生素D和新型化學治療劑的實驗室研究抑制了肝星狀細胞的增殖（Neeman 2014）。並可以預測慢性肝功能衰竭患者的代償失調和死亡率（Putz-Bankuti 2012）。一家醫院肝病科對88名住院患者的研究表明，維生素D的低水平與肝硬化患者的細菌感染無關。另一項類似的研究發現，低維生素D與嚴重肝病患者的死亡率增加相關（Anty 2014； Stokes 2013）。一項使用特殊形式的維生素D和新型化學治療劑的實驗室研究抑制了肝星狀細胞的增殖（Neeman 2014）。並可以預測慢性肝功能衰竭患者的代償失調和死亡率（Putz-Bankuti 2012）。一家醫院肝病科對88名住院患者的研究表明，維生素D的低水平與肝硬化患者的細菌感染無關。另一項類似的研究發現，低維生素D與嚴重肝病患者的死亡率增加相關（Anty 2014； Stokes 2013）。一項使用特殊形式的維生素D和新型化學治療劑的實驗室研究抑制了肝星狀細胞的增殖（Neeman 2014）。一家醫院肝病科對88名住院患者的研究表明，維生素D的低水平與肝硬化患者的細菌感染無關。另一項類似的研究發現，低維生素D與嚴重肝病患者的死亡率增加相關（Anty 2014； Stokes 2013）。一項使用特殊形式的維生素D和新型化學治療劑的實驗室研究抑制了肝星狀細胞的增殖（Neeman 2014）。一家醫院肝病科對88名住院患者的研究表明，維生素D的低水平與肝硬化患者的細菌感染無關。另一項類似的研究發現，低維生素D與嚴重肝病患者的死亡率增加相關（Anty 2014； Stokes 2013）。一項使用特殊形式的維生素D和新型化學治療劑的實驗室研究抑制了肝星狀細胞的增殖（Neeman 2014）。

維生素C

肝硬化患者在肝血管內顯示出內皮功能障礙，這與維生素C的循環水平降低有關。在一項未經控制的肝硬化患者研究中，靜脈注射3 g維生素C可降低肝內氧化應激和靜脈壓力的標誌物。肝臟（Hernández-Guerra2006）。在豚鼠酒精性肝纖維化模型中，維生素C減輕了大鼠實驗性膽汁淤積（膽汁流量減少）引起的肝臟脂肪和球蛋白（血液蛋白）的增加（Matos 2008），並減少了酒精引起的酒精引起的小腸細菌過度生長（Abhilash 2014）。

維生素E

肝硬化患者通常血液中維生素E水平低；肝硬化患者血液中維生素E水平低。酒精性肝硬化患者的肝活檢通常顯示出比具有正常肝臟的個體更低的肝α-生育酚含量，並且與具有酒精性脂肪肝或肝組織學正常的個體相比，其血液α-生育酚水平更低（Bell 1992； Lu 2003）。這些較低水平的維生素E與血液中血漿成分對氧化應激的敏感性增加有關（Ferre 2002； Lu 2003）。在原發性膽汁性肝硬化患者中，一位作者得出結論認為，不僅應在維生素E缺乏症的個體中考慮補充維生素E，還應在滿足某些附加標準的患者中考慮補充維生素E，例如總血清膽紅素超過3 mg / dL，血清膽鹼甘氨酸（參與脂肪乳化的結晶膽汁酸）超過600 mcg / dL，或血清鹼性磷酸酶超過1000 IU / L（Sokol 1989）。在一項針對患有原發性膽汁性肝硬化的女性的研究中，精神運動障礙患者的血清維生素E水平顯著降低（Arria 1990）。

肝硬化患者表現出明顯的氧化應激水平升高。在患有丙型肝炎相關性肝硬化的患者中，維生素E使肝酶丙氨酸氨基轉移酶（ALT）正常化，而維生素E和發酵的木瓜提取物均改善了穀胱甘肽水平，而肝硬化患者的穀胱甘肽水平則明顯降低（Marotta 2007）。一項針對肝硬化和丙型肝炎感染病史的研究表明，與未接受治療的參與者相比，接受α-生育酚治療的參與者沒有發生肝細胞癌的壽命更長，但差異無統計學意義（Takagi 2003） 。對80位準肝移植受者的研究表明，口服生育三烯酚降低了MELD得分50％，而補充200毫克的α-生育酚只能將其降低20％。作者得出的結論是，需要進一步研究以研究生育三烯酚在晚期肝病中的作用（Patel 2012）。

益生菌

錯誤的腸道細菌會在肝硬化的多種並發症中起作用。腸道中產生脲酶的細菌會增加氨的產生，這會導致肝性腦病，細菌在整個腸壁的遷移與自發性細菌性腹膜炎和食管靜脈曲張引起的出血有關（Pereg 2011）。使用益生菌解決這些並發症的結果好壞參半。在某些研究中，對肝硬化患者補充益生菌（包括乳酸桿菌，雙歧桿菌，小球菌和亮粘菌））與可發酵的纖維益生元相結合，可降低血氨水平和產生脲酶的結腸細菌（Malaguarnera 2010; Liu 2004）。兩項使用不含益生元的益生菌組合稍有不同的研究發現沒有效果（Saji 2011； Pereg 2011）。在某些研究中（Child-Pugh評分有降低的趨勢（暗示肝功能有所改善）（Lata 2007; Liu 2004），門靜脈壓的混合結果（Gupta 2013; Tandon 2009），且沒有降低的發生率。自發性細菌性腹膜炎（Pande 2012）。

益生元

肝性腦病是一種肝硬化的並發症，目前正在使用不可消化，可發酵的二糖乳果糖（一種合成的益生元）進行治療（Wang 2013； Amodio 2013）。可發酵的天然纖維（β-葡聚醣，菊粉，果膠和抗性澱粉）（Liu 2004）或低聚果糖（Malaguarnera 2010）與益生菌的組合顯示，在肝病輕度或輕度肝病患者中，血氨水平降低。

鋅鋅

在對223例肝硬化引起的肝性腦病患者中口服鋅補充劑（醋酸鋅，硫酸鹽或肌酸鈣）的4項隨機對照試驗的薈萃分析中，有3項試驗顯示，與基線測量值相比，認知功能有所改善（Chavez-Tapia，2013年） 。在第四項使用肌酸鋅的研究中，肝硬化患者在補充六個月後，血氨水平降低，生活質量得分提高，Child-Pugh得分（肝硬化嚴重程度的測量值）降低。

S-腺苷蛋氨酸

S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）參與了重要的肝臟保護抗氧化劑穀胱甘肽的合成，肝硬化患者的穀胱甘肽含量較低（Bianchi 1997; Mato 1999）。儘管已將SAMe作為一種創新的纖維化治療方法進行了研究（Czaja 2014），但對文獻進行的系統綜述無法確定在酒精性肝病方面具有統計學意義的益處，這可能部分是由於各研究質量差異所致（Rambaldi 2006）。在SAMe的一項大型臨床試驗中（Mato 1999），與對照組相比，SAMe酒精性肝硬化患者（1.2 g /天，共2年）顯示出2年生存率的改善趨勢不顯著。但是，如果僅將輕度至中度疾病的患者納入分析，則生存率會顯著提高，與對照組（71％）相比，SAMe組（88％）的肝移植進展顯著降低。兩組之間的生存差異僅在一年後才變得明顯。該試驗中的許多受試者除酒精性肝硬化外還感染了乙型或丙型肝炎。儘管其他幾項較小的研究表明，使用SAMe改善酒精性肝硬化患者的肝臟生化參數（例如，肝酶值）令人鼓舞，但對於提高該病患者生存能力的研究結果卻喜憂參半。對脂肪變性，纖維化或炎症沒有明顯影響（Rambaldi 2006； Medici 2011； Le 2013）。兩組之間的生存差異僅在一年後才變得明顯。該試驗中的許多受試者除酒精性肝硬化外還感染了乙型或丙型肝炎。儘管其他幾項較小的研究表明，使用SAMe改善酒精性肝硬化患者的肝臟生化參數（例如，肝酶值）令人鼓舞，但對於提高該病患者生存能力的研究結果卻喜憂參半。對脂肪變性，纖維化或炎症沒有明顯影響（Rambaldi 2006； Medici 2011； Le 2013）。兩組之間的生存差異僅在一年後才變得明顯。該試驗中的許多受試者除酒精性肝硬化外還感染了乙型或丙型肝炎。儘管其他幾項較小的研究表明，使用SAMe改善酒精性肝硬化患者的肝臟生化參數（例如，肝酶值）令人鼓舞，但對於提高該病患者生存能力的研究結果卻喜憂參半。對脂肪變性，纖維化或炎症沒有明顯影響（Rambaldi 2006； Medici 2011； Le 2013）。

聚磷脂酰膽鹼（PPC）

大豆中含有一種稱為多烯基磷脂酰膽鹼（PPC）的脂質混合物，已被證明可以幫助保護細胞膜的完整性，尤其是在肝臟中。像酒精這樣的有毒物質導致肝功能障礙的機制之一是在稱為脂質過氧化的過程中破壞肝細胞膜。PPC有助於防止肝細胞脂質過氧化。在動物實驗中，這種脂質混合物可以預防肝硬化，並且可以抵制纖維化並改善重度飲酒的人類臨床試驗參與者的肝功能測試（Lieber 2004； Lieber 2003）。

薑黃素

在動物模型中，薑黃素減輕了由乙型和丙型肝炎感染，酒精性肝病，NAFLD，肝細胞癌，原發性膽汁性肝硬化和原發性硬化性膽管炎引起的肝損傷；所有以肝硬化為潛在終點的慢性肝病（Nabavi 2013）。它也可能對動物肝臟化學性肝硬化具有保護作用（Ali 2014）。在這些模型中，薑黃素會抑制代謝途徑（例如NF-κB信號傳導），從而產生刺激纖維化的炎性細胞因子（Nabavi 2013）。此外，實驗室和動物研究表明薑黃素可降低β-catenin，後者是一種促進肝星狀細胞活化和纖維化的蛋白質（Cui 2014）。

甘草酸

甘草酸，也稱為甘草酸，是從甘草植物甘草的根中提取的。已經對其進行了研究，發現在許多情況下均有效（Li，2014年），但最常見的應用是在肝臟疾病中，具有顯著的抗炎作用（Ming，2013年）和抗病毒作用（Pu，2013年）。

一項試驗比較了17例患者的靜脈內（IV）甘草次酸與14例患者的IV甘草次酸加皮質類固醇治療自身免疫性肝炎的情況。單獨使用甘草酸組的恢復率顯著更高（Yasui 2011）。一項針對379例干擾素加利巴韋林治療丙型肝炎失敗的患者的試驗發現，與安慰劑相比，靜脈輸注甘草酸的十二週療程顯著降低了肝酶ALT。隨後的一項為期40週的靜脈注射甘草次酸的非對照試驗發現，炎症和纖維化減少的趨勢幾乎沒有錯過具有統計學意義的臨界值（Manns 2012）。一項對丙型肝炎長期（平均10年）口服甘草酸的非對照研究發現，治療組的受試者有2個。丙型肝炎的常見結局是發展成肝細胞癌的機會要少5倍（Arase 1997）。在囓齒動物模型中，發現甘草酸具有與水飛薊素相似的保肝作用（Rasool 2014）。

輔酶Q 10

輔酶Q 10（CoQ 10）充當細胞膜中自由基的清除劑。一項研究發現，與健康對照組相比，肝硬化患者的CoQ 10水平降低了70％。作者推測這可能是由於飲食中這種重要營養素的攝入量少或由於細胞中合成的減少所致（Bianchi 1994）。在NAFLD患者中也發現CoQ 10水平降低（Yesilova 2005）。輔酶Q 10（10或30 mg / kg）抑制小鼠肝毒素二甲基亞硝胺誘導的纖維化（Choi 2009）。

小ber鹼

小ber鹼是一種植物生物鹼，主要對其抑菌和殺菌特性進行了研究（Sun 1988）。在患有肝性腦病的患者中，口服小ber鹼（600-800 mg /天）可降低酪胺的血藥濃度，酪胺是一種在肝性腦病中升高的間接神經遞質，可導致其某些心血管和神經系統並發症（Watanabe 1982）。在一項針對慢性乙型，丙型肝炎或肝硬化患者的小型試驗中，小ber鹼（每天1克/ 3個月）可降低循環LDL，總膽固醇水平和肝酶水平（Zhao 2008）。

儘管小human鹼已在人體臨床試驗中進行了研究，並顯示出一些代謝益處，但在某些臨床前研究的基礎上，人們對小ber鹼的長期使用提出了擔憂（Kysenius 2014； Mikes 1985； Mikes 1983）。一些證據表明，長期使用黃連素，尤其是大劑量使用，可能會損害特定類型細胞中細胞代謝的某些方面。這項臨床前研究的意義尚未通過長期的人類臨床試驗確定，因此Life Extension目前建議短期使用小ber鹼。

綠茶提取物/表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯

Epigallocatechin-3-gallate（EGCG）是綠茶提取物中最有效，含量最高的兒茶素，通常佔綠茶多酚含量的40％。EGCG的抗炎，抗氧化和抗纖維化特性使其成為治療肝炎和肝纖維化的天然療法（Halegoua-De Marzio 2012）。在實驗室研究中，EGCG抑制HCV進入肝細胞（Ciesek 2011）。肝星狀細胞是肝纖維化發展的關鍵，這項實驗表明，EGCG可以調節這些細胞的生長和結構，因此EGCG可能成為肝纖維化的治療劑（Higashi，Kohjima 2005） 。在以肝炎症和纖維化為特徵並與肝癌相關的NASH大鼠模型中，口服EGCG（0。已證明1％的自來水可預防肝纖維化和腫瘤發生（Kochi 2014）。在化學誘導的肝損傷和纖維化的小鼠模型中，EGCG能夠減輕肝纖維化的進程，這可能是由於其降低了氧化應激和炎症反應的能力的結果（Tipoe 2010）。

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