第1頁 癌症審查雙硫崙作為治療轉移的藥物惡性黑色素瘤是古老的神話還是新的標誌？Disulfiram as a Therapeutic Agent for Metastatic

 弗朗西斯科·梅拉茲·托雷斯1（Francisco Meraz-Torres）1，莎拉·普洛格（SarahPlöger）1，克勞斯·加伯（Claus Garbe）1

，Heike Niessner 1,2和

托比亞斯·辛伯格1,2， *

1個

圖賓根大學醫院皮膚科皮膚病學中心

72076德國蒂賓根; francisco.meraz-torres@student.uni-tuebingen.de（FM-T。）;

sarah.ploeger@med.uni-tuebingen.de（SP）; Claus.Garbe@med.uni-tuebingen.de（CG）;

heike.niessner@med.uni-tuebingen.de（HN）

2個

卓越群iFIT（EXC 2180）圖像引導和功能指導的腫瘤治療，

蒂賓根大學醫院，德國蒂賓根72076

*

通訊：tobias.sinnberg@med.uni-tuebingen.de；電話：+ 49-7071-29-84555

收到：2020年10月11日; 接受：2020年11月23日; 發佈時間：2020年11月27日

簡單總結：近年來，雙硫崙作為一種抗癌藥物受到關注

其對各種癌症的廣泛活性，其機理和分子靶點一直是

在體外和體內破譯。這些癌症之一是黑色素瘤。人體研究的原始數據

雖然顯示出一定的益處，但並未證實其作為單一療法的廣泛療效。但是，組合

這些方法可以為利用雙硫崙對癌症患者的有益作用鋪平道路，

包括那些患有黑色素瘤的人。

摘要：新的治療概念，例如基於抗PD-1的免疫治療或靶向治療

結合BRAF和MEK抑製劑可顯著提高黑色素瘤患者的生存率。

但是，約有20％的接受靶向治療的患者和多達50％的採用免疫治療的患者沒有

對他們的一線治療產生反應或迅速產生抗藥性。另外，沒有批准

某些亞組的靶向治療，即BRAF野生型黑色素瘤，儘管它們通常具有

侵襲性腫瘤生物學。重新利用已經批准的藥物是一種充滿希望的戰略

這種差距，因為它將導致相對較低的成本，較低的風險和節省的時間。雙硫崙（DSF），

第一種治療酒精中毒的藥物，獲得了美國食品和藥物管理局的批准

六十多年前，就是這樣的候選藥物。越來越多的證據表明DSF具有出色的

具有治療各種人類癌症（包括黑色素瘤）的潛力。幾種機制

已經確定了其抗腫瘤活性，其中包括對泛素-蛋白酶體的抑製作用。

系統，活性氧的誘導和各種死亡信號傳導途徑。本文

概述了DSF在人類中的應用，其分子機制和靶標

專注於黑色素瘤的癌症治療。臨床研究和實驗結果

討論了DSF與各種癌症療法的組合方法，旨在探索

DSF在黑色素瘤治療中的潛力。

關鍵詞：黑色素瘤；雙硫崙 全身抗癌治療

1.雙硫崙的發現和發展歷史

雙硫崙（DSF）首先是由硫脲（硫脲）合成的一種新型複合物。

德國化學家格羅茲基（M. Grodzki）於1881年提出了化學計量公式C 10 H 2 0N 2 S 4 [1個]。

在接下來的20年裡，雙硫崙衍生了幾種新物質，主要用於

用於紡織品加工。1900年代初期，DSF用於歐洲橡膠工業以改善

癌症2020，12，3538; DOI ：10.3390 / cancers12123538

www.mdpi.com/journal/cancers

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並加速氯丁橡膠等橡膠的硫化。從那時起，它一直作為工業

直到30年代後期，一直是世界範圍內橡膠開發和製造的催化劑

1930年代[2個]。

1937年，EE威廉姆斯（EE Williams）首次報導了

在橡膠硫化和消耗的酒精期間暴露於DSF [3]。酒精不良

EE Williams描述的症狀包括非常輕微的症狀，例如出汗，潮熱，

呼吸急促或嘔吐為嚴重症狀，如呼吸抑制，心血管衰竭，

癲癇發作甚至死亡[4]。1939年，橡膠靴也報導了類似的壯觀效果

在瑞典生產。但是，當時尚無關於雙硫崙的進一步研究。

及其在飲酒後的身體影響[3]。

1947年，丹麥哥本哈根大學的一個研究小組由J. Hald和

E. Jacobsen研究了DSF作為腸道蠕蟲感染的抗寄生蟲治療劑。

在兔子中表現出驅蟲作用。根據這些結果，還決定對DSF進行

人類的感染。再次，如果患者飲酒，可以觀察到平均酒精度

酒精。1948年，發現並發表了DSF與酒精的強相互作用是由於

觀察到的乙醛積累。相互作用被證明是劑量依賴性的

每天使用多達3000毫克的DSF [5]。

了解DSF的不耐酒精介導特性後，露絲·福克斯（Ruth Fox）開始了

於1949年在美國管理DSF來治療酒精成癮。由於取得了良好的效果

FDA認為DSF安全有效。最終，DSF於1951年被批准用於

在美國對酒精成癮的治療。批准後不久，惠氏（Wyeth-Ayerst）

實驗室開始生產Antabuse

®

平板電腦[4]。從那以後，對DSF進行了各種研究

寄生蟲學，傳染病和腫瘤學等領域。中位致死劑量（LD50）為

8.6克/千克，tab

®

是非常安全的，已用於管理酒精依賴

最近60年[4，6– 9]。

2.雙硫崙及其代謝物的化學結構

雙硫崙（DSF; CAS號97-77-8）是有機物的四乙基衍生物

含硫的二甲基-二硫代氨基甲酸酯（四乙基秋蘭姆二硫化物），具有IUPAC名稱

1-（二乙基硫代氨基甲酰基二硫基）-N，N-二乙基甲硫基酰胺[10，11]。它比較小，有

分子量為296.5g / mol，化學計量式為C 10 H 20 N 2 S 4。DSF是淺灰色的

結晶性粉末，具有良好的口服生物利用度，吸收率高（85–90％）[4，11]。其主要

直接代謝物是二乙基二硫代氨基甲酸酯（DDC； IUPAC名稱為N，N-二乙基氨基甲二硫代酸酯），

由二乙基二硫代氨基甲酸釋放出質子而產生的二硫代氨基甲酸酯陰離子

在DSF的酸性裂解過程中。DDC的分子量為148.3 g / mol，

化學計量公式C 5 H 10 NS 2 [4，10，11]。

DSF在全球範圍內被稱為Antabuse

®

或Antabus

®

自1952年以來。這個名字是由

Jacobsen因為與銅（Cu 2+）和銅（Cu 2+）結合時能夠形成穩定的深色沉澱

用四氯化碳重結晶以改善其胃腸道吸收後[4，11]。

3.雙硫崙的藥理作用和代謝

攝入後，99％的DSF迅速且不可逆地轉化為相應的硫醇，

二乙基二硫代氨基甲酸酯（DDC），由於胃中胃酸的pH值較低[4，6，12]（圖1一個）。

DSF和DDC分別很容易被上消化道吸收並且不受

攝取食物[9，11]。糞便中排泄了10％至15％的未吸收DDC。DDC是

親水性高極性化合物，易於分解為二硫化碳（CS 2）和

酸性環境中的二乙胺（DEA）[4，6，12]。CS 2被氧化為羰基硫（COS），並且可以

被進一步氧化成二氧化碳，產生硫自由基[7，12]。DDC螯合劑大量供應

重金屬離子，例如形成雙-（二乙基二硫代氨基甲酸酯）-Cu 2+的銅（II）（Cu 2+）

複合物（DDC-Cu 2 +）[4，8– 10，12，13]。DDC-Cu 2+具有極強的酸穩定性，中性電荷，並且

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特別是疏水性銅絡合物，有助於其在整個長度上的吸收

上消化道[4，6，12]。這樣，口服的雙硫崙的80–95％是

被吸收，其餘5–20％排泄[4，6，11，12]。因此，吸收和進一步分配

通過胃腸粘膜進入血液的DSF主要涉及DDC-Cu 2+

複雜的 [4，6，12]（圖1b）。在血液中，複合物分裂成二乙基二硫代氨基甲酸酯單體

通過紅細胞的穀胱甘肽還原酶系統的作用[12，14]。DDC反應自由

各種蛋白質（尤其是白蛋白）的硫醇基團形成混合的二硫鍵[7，12，14]。免費的DDC可以

僅在短時間內測量血清[7]。DDC是II期代謝的底物，因此

在S-甲基轉移酶的作用下形成了二乙基二硫代甲基氨基甲酸酯（Me-DDC）[12，14]。

在肝臟中，Me-DDC被氧化生物轉化為二乙基硫代甲基氨基甲酸酯（Me-DTC），

它會進一步被氧化為相應的亞砜和砜（S-氧化物）代謝物

微粒體細胞色素P450單加氧酶[4，12]。這些S-氧化劑代謝產物是強烈的

參與醛脫氫酶共價半胱氨酸加合物的形成

（ALDH），並導致其抑制[12]。

DSF代謝物主要通過腎臟或通過肺排出到糞便中[12]。

血液中約65％的游離DDC與葡萄醣醛酸共價結合併從尿液中排出

作為DDC的葡糖苷酸。剩餘的DDC主要轉換為DEA和CS 2並排泄或

呼氣[7，12]。

Me-DTC阻止了乙醛脫氫酶（ALDH）的活性，導致

乙醛在體內的積累。Me-DTC充當線粒體的自殺抑製劑

（低K m）ALDH1。它以劑量依賴性方式抑制ALDH1的濃度約為0.1 µg / mL

方式 [4，6，12]。S氧化代謝物，尤其是砜代謝物，是強力的

ALDH1以及線粒體（低K m）同工酶ALDH2 [12，14]。結果，兩個關鍵同工酶

可以有效抑制乙醇氧化過程中乙醛的去除

DSF [4，6，11，12]。

我被DSF [4,6,11,12]所咬。

一個

圖1.續

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圖1.雙硫崙（DSF）及其主要代謝物二乙基二硫代氨基甲酸酯（DDC）的代謝。數碼相機

b

圖1.雙硫崙（DSF）及其主要代謝物二乙基二硫代氨基甲酸酯（DDC）的代謝。

DSF迅速水解成其活性代謝物DDC的兩個分子，可與金屬絡合

離子，如銅（II）（a）。DDC通過幾種新陳代謝過程進一步分解代謝，這些新陳代謝過程最終導致

抑制醛脫氫酶（ALDH1 / 2）和不同的消除途徑（b）。

ALDH在肝臟和大腦中將乙醇氧化為乙醛，導致釋放出大量的

組胺的濃度，它負責酒精沖洗反應[4，12，15]。乙醛

通常被肝臟中的ALDH2迅速氧化成乙酸鹽，然後進入三羧酸

循環 [12]。因此，DDC代謝物對ALDH2的抑製作用導致高積累的

乙醛消耗乙醇後產生乙醛，導致非常不愉快的症狀，稱為“雙硫崙”

乙醇反應” [4，6，11，12，15]。這些症狀包括噁心，嘔吐，潮紅等中度症狀

嚴重的皮膚，血管舒張，心動過速，呼吸急促，呼吸困難，心慌和頭痛

生理反應，例如心血管衰竭，急性充血性心力衰竭和死亡[4，6，11]。

但是，DDC不會干擾乙醇的清除率[12]。DSF通常可以很好地容忍

除乙醇引起的反應外，不良事件發生率低的患者[15]。因為

在二硫崙-乙醇反應中，DSF已用於治療酒精依賴

60年[4，6，8– 11，15– 17]。

4.雙硫崙對癌細胞的體外活性

4.1。抗癌細胞活性

已經針對DSF的抗癌細胞毒性測試了各種癌細胞模型。這顯示了

對源自前列腺癌，乳腺癌，

鼻咽癌，非小細胞肺癌[16]和黑色素瘤[ 18]。最常用的

細胞活力測試是alamarBlue和MTS分析[18歲，19]，這決定了新陳代謝的生活

活性細胞根據其氧化還原狀態或活死染色（鈣黃綠素AM /碘化丙啶）[19]。

發現涉及不同的細胞死亡機制，例如外在凋亡信號

黑色素瘤的途徑[18歲]，但在鼻咽癌模型中也有肥大病[ 16]]。內在的

凋亡途徑似乎並不參與DSF介導的黑色素瘤細胞死亡[18歲]。

相反，已證明DSF可以防止良性大鼠胸腺細胞凋亡。[20]。除此之外

Cu 2+顯著增強了DSF誘導的癌細胞增殖和生存能力的抑製作用[9]。

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因此，已確定雙硫崙在體外具有廣泛的抗癌作用，並且Cu 2+螯合

原理代謝物二乙基二硫代氨基甲酸酯（DDC或ET）似乎對殺死腫瘤細胞至關重要

活動 [9，18，19，21，22]。這種細胞毒性活性是通過不依賴ALDH的方法來促進的[ 16]。

進一步表明銅絡合物DDC-Cu 2+ / CuET優先積累在

腫瘤組織與其他組織相比，例如肝臟或血漿[9]。

4.2。抗黑素瘤細胞的活性

上面已經提到了DSF對癌細胞的某些殺傷作用

在黑色素瘤細胞中。雙硫崙減少黑素瘤細胞的增殖並誘導其凋亡

線[18歲]。游離二價金屬離子（如Cu 2+或Zn 2+）的存在會大大增強

DSF的抗增殖和促凋亡作用[18歲]。這些影響是通過以下任一方式衡量的：

細胞增殖測定（CellTiter 96 AQueous，Promega，麥迪遜，威斯康星州，美國）或核凋亡

體/ DAPI（4,6-二mid基-2-苯基吲哚）染色。細胞凋亡還通過

用AnnexinV或通過檢測裂解的方法對外表面磷脂酰絲氨酸進行定量

caspase 3 [18歲，22]。此外，發現DSF影響起源於黑素瘤的兩種黑色素瘤細胞。

結節性和淺表性黑色素瘤[18歲以及來自不同生長的黑色素瘤細胞

階段，即徑向，垂直和轉移性生長階段[23]。但是，沒有手語豐富，

迄今為止，已經研究了扁豆惡性或粘膜黑色素瘤細胞。轉移性黑色素瘤

細胞系（A375，C832C，C8146A和C8161）對DSF的敏感性比源自

原發性黑色素瘤[18歲]。DSF介導的體外細胞毒性對黑色素瘤細胞具有特異性

系，因為它們受雙硫崙的影響比黑素細胞和其他良性細胞[18歲，23]。

5.雙硫崙對癌細胞的作用方式

5.1。雙硫崙和ROS的形成

一般而言，腫瘤細胞對DSF尤其是黑素瘤細胞的高敏感性可能是

可以解釋為它們的內在活性氧（ROS）水平升高，並且大量

自由基 [21歲]。在轉化的黑色素瘤細胞中，金屬結合的黑色素負責增加

ROS的形成，刺激腫瘤細胞的生長。[18歲，19，21，23– 25]。儘管ROS水平升高

被證明具有促有絲分裂的潛力，它們還導致處理其他物質的能力降低

與黑素細胞相比的氧化應激[21歲]。與此相符，發現黑色素瘤細胞含有

較高的Cu 2+濃度[19，23]，可增強DSF的細胞毒性作用[ 9，18，19]。當細胞

用DSF和浴膜二磺酸（BCPD）（不透過細胞膜的膜）處理

銅離子螯合劑，細胞內銅水平沒有增加，並且具有抗增殖和細胞毒性

效果被扭轉[18歲，22，23]。總之，細胞毒性作用和ROS產生增加

誘導DSF被發現在很大程度上依賴於存在和Cu量2+ [18歲，23]

（圖2）。

另一方面，ROS使細胞容易受到額外的氧化應激和

促進DNA損傷的積累。DNA損傷通常被細胞感知並誘導

DNA損傷反應[19]。在嚴重損壞的情況下，這包括線粒體孔的開放和

凋亡[21，22，25]。當將DSF添加到細胞中時，脂質ROS水平增加並且存在

Cu 2+或Zn 2 +，ROS的產生進一步增加。DSF介導的細胞內增加

黑色素瘤細胞中也觀察到銅和ROS水平[19，23]，表明Cu 2+被束縛在

穿梭進入細胞之前的細胞外空間[22]。

此外，已證明DSF抑制黑素瘤細胞中的超氧化物歧化酶1（SOD1）

通過以SOD1的活性缺乏Cu 2+的方式絡合Cu 2+ [19]。這可能導致增加

超氧化物和氧化應激的形成[19]。ROS水平升高被認為是必不可少的

通過DSF誘導黑素瘤細胞凋亡[18歲]。反之亦然，ROS清除劑正乙酰基

半胱氨酸（NAC）通過DSF加Cu 2+處理可防止PARP裂解和凋亡誘導[18歲]。

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此外，觀察到DSF與還原型穀胱甘肽（GSH）競爭穀胱甘肽

還原酶（GSR），導致穀胱甘肽體內平衡失衡。抑制GSR酶

阻止了GSH氧化還原循環，從而導致氧化型穀胱甘肽（GSSG）的積累和

較低的GSH / GSSG比[21，25]。DSF還通過氧化影響線粒體膜極化

線粒體蛋白的巰基。這增加了線粒體膜的通透性和

引起的開孔[25]。秋蘭姆二硫化物如DS​​F通常在線粒體內代謝

以NAD（P）H和GSH依賴性方式發生，並可能導致GSH和

NAD（P）H。此外，線粒體腫脹和氧化磷酸化的抑制

可以觀察到。[26]。

磷酸化可以觀察到。[26]。

圖2.雙硫崙來源的二乙基二硫代氨基甲酸酯（DDC）對癌細胞的作用方式。蜂窩電話

圖2.雙硫崙來源的二乙基二硫代氨基甲酸酯（DDC）對癌細胞的作用方式。蜂窩電話

吸收DDC-Cu 2+導致游離銅池（Cu

+

）引起了大規模的歸納

具有多種作用的活性氧（ROS），包括DNA的誘導

損壞（左）。同時，銅的積累導致p53信號的激活，

蛋白酶體去除多泛素化蛋白的功能障礙，激活應激激活

JNK等蛋白激酶和死亡途徑的誘導（右）。

5.2。雙硫崙和細胞死亡

DSF處理的黑色素瘤細胞中Cu 2+吸收的增加導致更高的氧化應激，

可以觸發外在的細胞凋亡途徑。[18歲]。PARP和caspase 8裂解增加

被確定為外部細胞凋亡信號的指標，但半胱天冬酶9和BID均未裂解，

可以檢測到固有凋亡途徑的典型特徵[18歲]。此外，這是

通過用胱天蛋白酶處理細胞可能阻斷DSF活性並減少細胞凋亡的誘導

阻止caspase 8和PARP裂解的8抑製劑[18歲]。

最近發現，經鼻咽癌細胞治療後，多發性骨髓瘤細胞

DSF加上Cu 2+的白血病或白血病細胞，c-Jun表達的蛋白水平和磷酸化水平

增加 [16，27，28]。在對化療耐藥的HL60白血病細胞中，用DSF加Cu 2+治療導致

對細胞對阿黴素和阿環黴素的重新敏化[28歲]。涉及JNK / c-Jun途徑

在增殖，分化和凋亡的調節中可以被促炎性激活

細胞因子，抗癌藥或環境壓力，例如紫外線輻射[27，28]。激活的JNK / c-Jun

然後該途徑可以誘導促凋亡蛋白，例如p53，Bax和Fas。Kamata等。發現

由腫瘤壞死因子α（TNF-α）引起的ROS進一步誘導了持續性JNK

激活小鼠成纖維細胞。在那裡，JNK失活的磷酸酶的催化​​半胱氨酸是

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轉化為亞硫酸[29]。他們還發現ROS積累與誘導過程平行

TNF-α介導的程序性細胞死亡。[29]。這支持了先前描述的ROS的作用

DSF的抗癌作用。Shi等。證實了ROS介導的JNK活化的假說。

他們發現持續的JNK活性可調節組蛋白中絲氨酸的磷酸化

蛋白H2AX和p53，從而抑制原癌基因[30]。

與此相符，李等人。表明DSF加Cu 2+對鼻咽具有抗腫瘤活性

通過p53介導的fertroposis途徑治療癌症[16]。他們發現p53的表達

靶基因，如p21和Bax的，用DSF和Cu治療後增加的2+和ferroptosis是

誘導[16]。

有趣的是，DSF不僅會誘導細胞死亡和凋亡，而且最近已有描述

阻止加德敏D（GSDMD）形成膜孔[31]。抑制毛孔

GSDMD的形成在炎症過程中至關重要。這是發燒的關鍵步驟，

炎症期間細胞因子如IL-1β或IL-8的釋放。抑制胃泌素

通過半胱氨酸191/192的共價修飾介導DSF的D依賴性孔形成

（人/鼠標）。DSF對GSDMD膜孔形成的抑製作用可能是：

可以在幾種人類細胞（THP-1，HEK293T，HCT116和HT-29）和小鼠中證實

單元（iBMDM）。然而，在這種情況下，DSF並未顯示出對腎壞死或凋亡的保護作用。

學習 [31]。

5.3。雙硫崙和蛋白酶體抑制

通常，已知癌細胞對蛋白酶體抑制相對敏感，尤其是

與良性細胞相比 發現DSF阻止了POH1，這對於內在作用很重要

蛋白酶體的去泛素化活性[17]。蛋白酶體裂解抑製劑-κB（IκB）[ 32]，

從而從抑制複合物中釋放出異二聚體p50 / p65，從而易位至

核並調節基因轉錄[17，33]。因此，蛋白酶體的活性是

激活NF-κB及其抗凋亡，促進癌症和調節細胞週期的作用

效果。[17，34]。如果蛋白酶體被DSF阻斷，則IκB持續抑制NF-κB並有利於

癌細胞死亡。因此，DSF和Cu 2+的結合會阻斷蛋白酶體並誘導

前列腺中的凋亡[35]和乳腺癌細胞，但在健康的乳腺上皮細胞中卻沒有

細胞 [36]。此外，DSF與Zn 2+的組合可有效抑制20S蛋白酶體[37] 和

表現出抗黑素瘤活性[38]。總之，DSF通過其能力對NF-κB活性產生負面影響

阻止蛋白酶體的活動[17]。

但是，最近的出版物顯示一些蛋白酶體依賴性的NF-κB活性是

在DSF處理下存在，這表明DSF既不抑制20S也不抑制26S蛋白酶體的活性

以直接的方式[9]。在同一手稿中，據報導，CuET / DDC-Cu 2+處理影響了

蛋白酶體上游的蛋白質降解[9]。p97 ATPase活性未改變，但

NPL4固定在細胞核和細胞質的病灶簇中[9]。P97和NPL4，

與UFD1一起構成具有伴侶或segregase功能的複合物的關鍵成分

靶向蛋白酶體降解並需要從結合伴侶中釋放的蛋白質

或細胞結構，例如內質網（ER）。NPL4包含一個帶有

兩個鋅指。眾所周知，鋅指會結合二價金屬離子，這可能導致

NPL4和CuET之間的直接交互。[9]。VCP / p97與NPL4聚合交互並停留

固定化，導致p97-NPL4-UFD1通路被禁用。已顯示出這種抑製作用會觸發

熱休克反應和內質網應激，從而進一步維持了細胞死亡途徑[9]。

同一小組還發現缺少BRCA1和BRCA2的細胞特別敏感

到DSF和Cu 2+（CuET）處理[39]。CuET誘導複製應激相關的DNA損傷

幾種癌細胞系中的γH2AX升高，可作為DNA雙鏈斷裂的指標

在這些單元格（DSB）中[39]。同源重組（HR）是DSB修復機制，需要

BRCA1和BRCA2的活動。有趣的是，ATR與固定化的NLP4共同定位

CuET處理後發現了聚集體。而且，CuET干擾了CET的激活。

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RPA-ATRIP-ATR-CHK1修復途徑，儘管複製量很高，但仍通過抑制ATR激酶來實現

ssDNA聚集體引起的應激[39]。

5.4。雙硫崙和轉錄因子修飾

已證明DSF與含有巰基的轉錄因子（TF）形成混合硫化物

在黑色素瘤細胞中22，40]。半胱氨酸通常存在於TF的DNA結合區域，例如

NF-κB或ATF / CREB ​​[22，40]。因此，DSF可以通過與它們的結合來阻斷此類轉錄因子

DNA結合區[15，22，41]並介導S-穀胱甘肽酰化，從​​而使TF呈陰性

收費[22，40]。如果存在金屬離子（例如Cu 2+或Zn 2+），則會形成混合硫化物

進一步增強[22]。穀胱甘肽也可以與混合硫化物反應，然後變成

甚至帶更多負電荷，因此根本沒有DNA結合活性[22]。因此，當DSF和

Cu 2+加入細胞後，TF-DNA結合顯著降低[22]。例如，細胞週期蛋白A是

由CRE積極監管。用DSF和Cu 2+處理細胞後，形成了混合硫化物

在DSF和CRE之間，細胞週期蛋白A被下調。這導致減少

細胞週期進入G2-M期[22，40]。還表明DSF會形成混合硫化物

在DNA複製階段就已經使用了DNA拓撲異構酶並阻止了細胞的增殖[42]。

混合硫化物的其他例子是ATF / CREB ​​TF絡合物，它負責

增殖和存活或NF-κB，從而誘導抗凋亡基因的表達。

5.5。雙硫崙和癌細胞侵襲

在用DSF加Zn 2+治療的肺和膀胱腫瘤模型中，發現了更多的壞死組織

與對照組織相比。此外，在SCID中觀察到較少的腫瘤新血管形成

用DSF和Zn 2+治療的小鼠。Zn 2+依賴性基質降解細胞外基質（ECM）

金屬蛋白酶（MMP）在細胞侵襲和血管生成中起重要作用。DSF顯示IV型

膠原酶抑制活性，這是阻止入侵和血管生成的原因。相似地，

DSF直接與MMP-2和MMP-9相互作用，並且由於它們的存在而抑制了它們的蛋白水解活性。

蛋白酶輔因子Zn 2+的螯合[43]。

6.雙硫崙在癌症患者中的使用

約翰·霍普金斯醫院的美國醫生愛德華·弗雷德里克·劉易森（Edward Frederick Lewison）發表了

DSF作為抗癌療法的第一例臨床病例報告於1977年。他描述了一名35歲的女性

患有轉移性乳腺癌的人，由於她的病情嚴重而不得不停止激素治療

酒精綜合症，由DSF代替。出乎意料的是，在開始DSF酒精療法後

停藥後，她顯示出自發性癌症消退，並完全緩解了所有轉移。

脊柱，頭骨，骨盆和肋骨。從1961年到1971年，該患者沒有接受進一步的癌症治療。

然而，在1971年，由於三樓的窗戶倒塌，她不幸去世了[44]。這個案子揭示了

潛在的DSF抑制癌症作用，並為數個實驗研究項目敞開了大門

和各種腫瘤學領域的臨床試驗（表1和2）。

---

第9頁

癌症2020，12，3538

9之20

表1.在癌症患者中使用雙硫崙作為單一療法的臨床試驗。

階段

標題

地位

研究結果

癌症

藥物（單藥治療）

試用ID和參考號。

一世

雙硫崙的第一階段研究

和葡萄糖酸銅

難處理固體的處理

涉及肝臟的腫瘤

完全的

耐受良好；沒有劑量限制

毒性; 一種穩定的疾病

癌症

雙硫崙銅

葡萄糖酸鹽

NCT00742911 [43]

一世

雙硫崙的生物利用度

和二甲雙胍在

膠質母細胞瘤

招募中

不適用

膠質母細胞瘤

雙硫崙

NCT03151772

b

Ib期研究

靜脈銅負荷

口服雙硫崙

轉移性，抗去勢

前列腺癌

已終止

無等級> 3毒性；不

對PSA的影響；64Cu-PET展示

某些轉移中的銅攝取

前列腺癌

雙硫崙銅

葡萄糖酸

NCT02963051 [45]

I / II

雙硫崙治療

轉移性黑色素瘤

完全的

不適用

IV期黑色素瘤

雙硫崙

NCT00256230

II

前列腺癌的研究

前列腺癌

特異性抗原（PSA）

完全的

中等容忍度

（3年級6/19）；5/19（26％）

改變的患者

5-甲基胞嘧啶; 對...沒有影響

PSA水平

前列腺癌

雙硫崙

NCT01118741 [46]

II

雙硫崙二期試驗

與銅轉移

乳腺癌

招募中

不適用

轉移性乳房

癌症

雙硫崙銅

NCT03323346

II

雙硫崙和順鉑

難熔TGCT。

招募中

不適用

生殖細胞腫瘤

雙硫崙

NCT03950830

---

第10章

癌症2020，12，3538

10的20

表2.在癌症患者中使用雙硫崙作為聯合治療的臨床試驗。

階段

標題

地位

研究結果

癌症

藥品

（聯合療法）

試用ID和參考號。

一世

雙硫崙加三氧化二砷

轉移性黑色素瘤患者

至少進行過一次全身治療

已終止

不適用

轉移性

黑色素瘤

雙硫崙+砷

三氧化二

NCT00571116

一世

雙硫崙治療乙型肝炎患者

膠質母細胞瘤

替莫唑胺放療

完全的

最大限度。耐受劑量

500毫克/天

膠質母細胞瘤

替莫唑胺

雙硫崙銅

葡萄糖酸

NCT01907165 [44]

一世

雙硫崙和吉西他濱

鹽酸鹽治療冠心病

無法切除的實體瘤或轉移性

胰腺癌

招募中

不適用

第四階段

胰腺癌

雙硫崙+

吉西他濱

鹽酸鹽

NCT02671890

一世

雙硫崙和

尼古魯單抗治療胃癌

招募中

不適用

胃癌

雙硫崙+

尼武單抗

jRCTs0311883

I / II

雙硫崙/銅並發

放射療法和替莫唑胺

新診斷的患者中

膠質母細胞瘤

招募中

低毒

250毫克/天。中位數

隨訪12.3個月，

1年PFS：57％；1年

作業系統：69％。

膠質母細胞瘤

多種形式

雙硫崙銅

葡萄糖酸鹽

手術/放射

替莫唑胺

NCT02715609 [47]

I / II

概念驗證臨床試驗

評估9種重用藥物

結合節拍

替莫唑胺（CUSP9v3治療

協議）復發膠質母細胞瘤

活躍，不活躍

招募

不適用

膠質母細胞瘤

替莫唑胺+

雙硫崙

NCT02770378

II

雙硫崙/銅的組合

新診斷的治療

膠質母細胞瘤

未知狀態

不適用

膠質母細胞瘤

多種形式

替莫唑胺

雙硫崙銅

NCT01777919

II

雙硫崙和螯合鋅

傳播的大都會梅爾大學

一線治療失敗

完全的

1級3+毒性

（混亂情節）；

ORR 0/12; 1個目標病變

–27％

黑色素瘤

雙硫崙和

螯合鋅

NCT02101008 [48]

---

第11頁

癌症2020，12，3538

11的20

表2.續

階段

標題

地位

研究結果

癌症

藥品

（聯合療法）

試用ID和參考號。

II

的安全性，耐受性和功效

雙硫崙和葡萄糖酸銅

復發性膠質母細胞瘤

完全的

低毒（1/23與

3級ALT升高）；

ORR 0/23; 14％

臨床受益

經常性

膠質母細胞瘤

雙硫崙/銅

替莫唑胺（TMZ）

NCT03034135 [49]

II

雙硫崙和葡萄糖酸銅與

非甲基化的替莫唑胺

膠質母細胞瘤

招募中

不適用

膠質母細胞瘤

多種形式

雙硫崙銅

葡萄糖酸

替莫唑胺

NCT03363659

II

大都會中的雙硫崙-銅葡萄糖酸鹽

胰腺癌w升高CA19-9

Abraxane-Gemzar，FOLFIRINOX或

吉西他濱

招募中

不適用

轉移性

胰腺癌

雙硫崙銅+

納布紫杉醇/

吉西他濱

吉西他濱或

氟替林

NCT03714555

II

長春瑞濱，順鉑，雙硫崙和

CTC_EMT正耐火材料中的銅

轉移性乳腺癌。

招募中

不適用

轉移性乳房

癌症

長春瑞濱，順鉑，

雙硫崙和

銅

NCT04265274

乙b

初步評估

將雙硫崙（Antabuse）添加到

肺癌的標準化學療法

完全的

PFS的好處（5.9與4.9

mo）和操作系統（10.0和7.1）

莫）

非小蜂窩

肺癌

化學療法±

雙硫崙

NCT00312819 [50]

II / III

雙硫崙在復發性膠質母細胞瘤中的作用

活躍，不活躍

招募

不適用

膠質母細胞瘤

雙硫崙銅

烷基化劑

NCT02678975

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第12章

癌症2020，12，3538

12的20

6.1。臨床試驗

大部分已啟動的試驗是早期（I / II）研究，只有少數人招募

患者和各種實體癌。研究的主要結果與已發表的結果[44，46– 51]

具有常見的1級和2級毒性，包括疲勞，消化不良，

高達100％的入選者有噁心，嘔吐，腹瀉，共濟失調，腎衰竭和LFT升高

耐心 [48]。DSF的最大耐受劑量約為250毫克/天，最大劑量為

每天500毫克的耐受劑量[49]。與上述案例報告相反，DSF進行的試驗

作為單一療法，即使補充銅，也沒有顯示出臨床療效

根據RECIST的響應（表1）。這可能是由於生物學上的可利用性

DSF及其代謝物二乙基二硫代氨基甲酸酯在循環系統中的含量不足，原因是

不利的藥理學。但是，臨床益處如疾病穩定或改善

在DSF的聯合治療中，總體或無進展生存期尤為明顯

與化學治療藥[46，49– 51]。迄今為止，尚無關於DSF的臨床數據發表。

結合現代靶向療法或免疫檢查點等免疫腫瘤療法

封鎖（表2）。

6.2。流行病學數據

Skrott等。[9]通過分析，研究了DSF的使用是否對癌症死亡率有影響

丹麥國家人口和健康登記冊。癌症特異性死亡率較高

前DSF用戶比從未使用過DSF的用戶要多，最可能的原因是酗酒之間存在聯繫

和癌症。最有趣的是，他們確定了總體和整體而言，較低的癌症特異性死亡率

專門針對結直腸癌，持續性DSF使用者中的結直腸癌，前列腺癌和乳腺癌的患者進行了比較

以前停止DSF治療的DSF用戶。DSF延續小組的這一優勢

甚至轉化為轉移性患者癌症特異性死亡率的風險比提高

疾病 [9]。在同一丹麥註冊機構中進行的先前分析中，有53,856個二硫崙使用者

據報導已經發展了166、644和464例黑色素瘤，乳腺癌或前列腺癌。賠率

計算與長期相關的黑色素瘤，乳腺癌或前列腺癌病例的比率

雙硫崙使用。結果表明DSF對前列腺癌和乳腺癌具有保護作用，

但不針對黑色素瘤[15]。儘管這些流行病學結果不能得出結論

因果關係，他們支持DSF可能具有抗癌作用的假設。

7.與雙硫崙合用的藥物

DSF作為腫瘤學的新療法已研究了數年[10，21]及其潛力

廣泛描述了一種抗癌藥。此外，它作為佐劑的活性

近年來已報導與其他癌症療法聯合使用。許多體外和

體內實驗證實，DSF顯著增強了抗癌藥的細胞毒性作用

諸如化學療法和放射療法之類的療法[10，52– 56]（表3）。

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第13頁

癌症2020，12，3538

13的20

表3.雙硫崙和藥物/療法的組合。

治療

描述

癌症類型和模型

Ë FF相結合的ECT

替莫唑胺（TMZ）

咪唑四嗪衍生

烷基化化療

膠質母細胞瘤

體外：

BT74，GBM4和短期培養

抑制化學抗性的發展

奧沙利鉑

鉑金基

化學療法

大腸癌

體外：

SW-620 KRAS G12V p53突變

對奧沙利鉑的附加細胞毒性作用

BCNU（1,3-bis-2-

氯乙基-

亞硝基脲

MGMT（O6-甲基鳥嘌呤

甲基轉移酶）-

烷基化劑

人膠質母細胞瘤

體外：

U87和T98G

與50 µM DSF一起預孵育12 h可增強

BCNU的細胞毒性作用是其的3倍

僅BCNU。

5-氟尿嘧啶（5-FU）

抗腫瘤藥

大腸癌

體外：

DLD-1，RKO WT

增強5-FU的細胞毒性

順鉑

（Cl 2 H 6 N 2 Pt）

鉑金基

化學療法

黑色素瘤

肺癌

結腸癌

體內：

L1210和P388白血病

B16黑色素瘤

劉易斯肺

冒號26

在B6D2F 1（C57BL / 6xDBA / 2F 1）小鼠中

提供化學保護作用

收音機

治療

高能量劑量的

輻射

膠質母細胞瘤

體外：

U138MG，T98G，U251MG，U87M和U373MG

增強放射敏感性

收音機

治療

高能量劑量的

輻射

成神經細胞瘤

膠質母細胞瘤

體外：

SK-N-BE（2c），UVW-NAT

體內：

CD-1 nu / nu小鼠中的SK-N-BE（2c），UVW-NAT

誘導放射致敏

收音機

治療

高能量劑量的

輻射

乳腺癌

體外：

MDA-MB-231，MDA-MB-231-luc-D3H1，SUM149，UACC-812

體內：

NOD / SCID小鼠的MDA-MB-231-luc

BALB / c小鼠中的4T1細胞

減少腫瘤生長和肺轉移

編隊

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第14頁

癌症2020，12，3538

14日20

表3.續

治療

描述

癌症類型和模型

Ë FF相結合的ECT

金諾芬

金鹽

肝細胞癌

體外：

HepG2和SMMC-7721

體內：

BALB / c裸鼠中的HepG2和SMMC-7721

增強金諾芬誘導的細胞凋亡

四硫代

鉬酸鹽（ATN-224）

超氧化物歧化酶

抑製劑

黑色素瘤

體外：

M14和YUZAZ6

拮抗作用

三氧化二砷

（作為2 O 3）

五價半金屬

黑色素瘤

體外：

A375

ROS產量增加

UO126

MEK1 / 2抑製劑

黑色素瘤

體外：C8161 KRASmut，A375 BRAFmut

協同抑制腫瘤

MEK抑製作用。

葛蘭素史克

1120212（曲美替尼），

PD184352

MEK1 / 2抑製劑

黑色素瘤

體外：WM852 NRASmut，D04 NRASmut，A375 BRAFmut，

501Mel BRAFmut，WM266-4 BRAFmut

體內：V12RAS斑馬魚

與MEK組合使用可產生額外的細胞毒性作用

抑製劑。

雷戈非尼

巨噬細胞調節劑

膠質母細胞瘤

體外：

U87和GL261

體內：

BALB / c小鼠中的U87

C57BL / 6小鼠中的GL261

轉換和極化過程中的協同效應

TUMs，導致抗腫瘤作用增強。

克隆J43，BioXcell

抗體

免疫檢查點PD-1

黑色素瘤

肺癌

體外：

Lewis肺癌（LLC），B16F10（B16），THP-1細胞和CHO

細胞。16-DsRed和LLC-DsRed（用於可視化）

體內：

C57BL / 6小鼠中的B16F10和LLC

抑制FROUNT，從而減少腫瘤

進展和TAMs活性

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癌症2020，12，3538

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7.1。雙硫崙與化學療法的組合

DSF可以作為化療藥物的補充抗癌療法

如奧沙利鉑和替莫唑胺（TMZ），可產生附加的細胞毒性作用[57，58]。

Calderon-Aparicio等。證明了DSF增強了奧沙利鉑對大腸癌細胞的攝取

SW620（KRAS和TP53突變），導致更高的DNA損傷[58]。在那裡，DSF明顯

增加了奧沙利鉑對SW620大腸癌細胞的細胞毒性作用[58]。

Triscott等。[57]報告說，DSF下調了Polo樣激酶1（PLK 1）和

阻止了BT74和GBM4膠質母細胞瘤細胞對替莫唑胺（TMZ）的耐藥性的發展。

PLK1與GBM的增殖和侵襲性亞型有關，其耐藥率最高

到TMZ且預後最差。DSF下調PLK1的結果是

原發性膠質母細胞瘤細胞株BT74和GBM4減少了[57]。此外，DSF結合使用

1-（2-氯乙基）-1-亞硝基脲（BCNU）強烈抑制MGMT（O6-甲基鳥嘌呤-DNA

T98膠質母細胞瘤異種移植中）。MGMT是一種DNA修復蛋白

它消除了鳥嘌呤中的O（6）-烷基，從而提供了對烷基化療法的抵抗力

在膠質母細胞瘤細胞中59]。此外，與DSF的預溫育可增強DSF的細胞毒性作用

BCNU對U87膠質母細胞瘤細胞的影響是三倍。同時，執行了G2 / M封鎖

由BCNU進行了改進[59]。Wang等。[ 54]顯示DSF與5-氟尿嘧啶聯用

（5-FU），大大增強了5-FU對DLD-1和RKO結腸癌細胞的細胞毒性作用

線。此外，DSF降低了5-FU耐藥細胞株H630的5-FU耐藥性。

抑制NF-κB活性[54]。

還研究了DSF與順鉑聯用的潛力。Bodenner等。[60]

證明DSF可有效降低順鉑誘導的骨髓毒性和腎毒性

在B6D2F 1小鼠，F344大鼠和beagle犬模型中。此外，DSF的劑量為250-300 mg

比格犬模型中的止吐藥。有趣的是，這種化學保護作用並未乾擾

在B6D2F1的B16黑色素瘤和Lewis肺癌模型中的抗癌治療作用

老鼠 [60]。

此外，顯示DSF可以阻斷P-糖蛋白/ MDR1外排轉運蛋白，這是

從惡性細胞中擠出化學療法。DSF的MDR1阻止機制可能是

半胱氨酸修飾，使細胞對異生物素更加敏感[22，40，61]。

7.2。雙硫崙聯合放療

放射療法已成為近來實體瘤的主要治療方式之一

年。根據多項研究，DSF顯著提高了神經母細胞瘤的放射敏感性，

膠質母細胞瘤和乳腺癌模型[52– 54]。Rae等。證明DSF在

神經母細胞瘤細胞通過大量產生氧化應激，除了抑制

蛋白酶體活性[53]。此外，發現DSF增強了γ-和碘131的毒性

–甲基碘芐基胍（131 / I-MIBG）對依賴銅的神經母細胞瘤的放射

方式。事實證明這種增強是協同的[53]。同樣，Kang-Koh等人。確定

DSF改善了膠質母細胞瘤細胞的放射敏感性。這種作用主要是在

具有未甲基化的O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶啟動子的膠質母細胞瘤細胞

（MGMT-WT）。這樣的細胞對放射療法有嚴格的抵抗力。DSF觸發放射致敏

通過抑制輻射誘導的DNA損傷的修復，導致G2 / M阻滯和凋亡

就職。有趣的是，DSF不會介導具有甲基化的膠質母細胞瘤細胞的放射增敏作用

MGMT啟動子[52]。Wang等。測試過的DSF聯合放療在乳腺癌中的作用

楷模。該組合可顯著抑制MDA-MB-231-luc-D3H1和4T1腫瘤的生長

及其在BALB / c小鼠中相關的肺轉移。從機制上講，NF-κB的抑製作用

可以檢測到[54]。由於有越來越多的證據，DSF是一種有前途的聯合用藥

放療

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7.3。雙硫崙與ROS誘導劑的組合

幾種其他療法與DSF結合使用，以測試其組合的抗癌作用。

DSF和金諾芬（一種金的複合物，用於治療糖尿病）的聯合療法

描述了類風濕疾病。金諾芬可作為與蛋白酶體相關的堅固抑製劑

去泛素酶（DUBs），產生高積累的細胞內泛素化蛋白和

活性氧（ROS）。黃等。[55]顯示了金諾芬的協同細胞毒性作用

在體外和體內肝細胞癌模型（小鼠異種移植）中與DSF聯用。

這種協同作用是通過快速誘導內質網應激和

大量的細胞內ROS產生，以及隨後的caspase活化和凋亡誘導[55]。

DSF還與三氧化二砷（As 2 O 3）結合，三氧化二砷是一種五價半金屬，用於處理

急性早幼粒細胞白血病。由於2 O 3突然降低了黑色素瘤細胞中的穀胱甘肽水平，

阻礙ROS清除系統。因此，DSF與As 2 O 3結合可增強

阻斷ROS清除劑機制並擴大細胞內ROS的產生，產量

強烈的細胞凋亡誘導[21歲]。隨後，特拉普等。測試了超氧化物歧化酶抑製劑

四硫代鉬酸鹽（ATN-224）與DSF組合[24]。ATN-224是一種細胞內Cu 2+螯合劑

並確實減少了DSF誘導的ROS產生。因此，ATN-224和DSF之間的交互

是對立的[24]。這些數據強烈支持DDC-Cu的相關的概念2+的

ROS的產生[21歲，24，55]。

7.4。雙硫崙與靶向療法的組合

DSF作為目標療法特別是MEK的聯合療法被進一步研究

抑製劑。Calderon-Aparicio等。在A375和C8161黑色素瘤細胞中體外篩選有效的

與MEK抑製劑合用的藥物（GSK1120212）。DSF與MEK抑製劑組合

UO126對黑色素瘤細胞顯示出協同的細胞毒性作用。效果可能會被拮抗

通過添加四硫代鉬酸銨（TTM），由於其具有銅螯合的潛力[58]。

銅的螯合和螯合解釋了這一結果，這是必不可少的

致癌MAPK信號通路中MEK1 / 2的輔助因子[58，62]。已知Cu 2+流入

增加MEK1活性[62，63]，因為MEK1可以結合兩個銅離子，這有利於

與ERK1 / 2相互作用和磷酸化[62，64]。反之亦然，發現MEK1活性是

在沒有銅的情況下減少[58，63]，即使在發生BRAF突變或本構關係的情況下

激活RAS / RAF信號[62]。

此外，費爾南德斯等。描述了DSF與GSK1120212結合使用

（MEK抑製劑），對轉化的黑素細胞具有生長抑製作用

斑馬魚模型中的細胞[65歲]。趙等。用多激酶進行了各種實驗

抑製劑瑞戈非尼與雙硫崙/銅共同遞送。雷戈非尼顯著阻斷神經膠質瘤

細胞增殖和重新培養的腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）朝向抗腫瘤TAM1

極化[56]。

7.5。雙硫崙與免疫療法的組合

越來越多的證據表明，包括TAM在內的腫瘤微環境，

顯著影響腫瘤的進展和對免疫療法的反應。因此，新組合

制定了結合免疫檢查點封鎖和免疫調節藥物的策略。

2020年，寺島等人。證明DSF增強了免疫檢查點（PD-1抗體）

肺癌和黑色素瘤模型的治療反應[66]。具有抗PD-1抗體阻斷作用的DSF

在Lewis肺癌模型中顯示出明顯的累加作用，並產生廣泛的協同作用

在B16黑色素瘤模型中 從機理上講，DSF誘導了對細胞質FROUNT的抑制

與CCR5和CCR2相互作用並共同激活PI3K-Rac-lamellipodium途徑的蛋白質。

同時，顆粒酶B和CD8陽性，腫瘤浸潤性T細胞數量增加。

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這強烈支持了DSF可以增強基於PD-1的免疫檢查點的想法

封鎖[66]。

8.結論

在許多體外實驗研究中，雙硫崙及其代謝產物二乙基二硫代氨基甲酸酯具有

已顯示出在抑制腫瘤細胞增殖和誘導腫瘤細胞死亡方面非常有效。

這適用於各種類型的癌症，包括皮膚惡性黑色素瘤。但是，沒有可靠的

已觀察到雙硫崙作為單一療法治療實體瘤的可測量療效

迄今為止的臨床試驗中，可能是由於循環系統缺乏生物利用度。

由於雙硫崙的前途和復雜機制，可能導致腫瘤死亡

細胞，仍然是一種有前途的方法，可以為癌症和黑色素瘤患者提供額外的益處，

結合其他治療方式，例如化學療法，放射療法，靶向療法和免疫療法。

進一步的實驗研究和正在進行的臨床組合研究的結果將

對此有所了解。因此，雙硫崙可能會從神話演變為一種新的治療方法

惡性黑色素瘤，仍然有很高的臨床需求。對患者尤其如此

接受標準護理後無益處，變得耐藥或屬於體細胞突變亞組的人

沒有針對性治療方案的選擇，例如包括NRAS在內的BRAF野生型黑色素瘤

突變和NF1功能喪失的黑色素瘤。

作者貢獻： FM-T。，SP，CG，HN和TS進行了文獻研究並撰寫了手稿。

FM-T。設計插圖。TS領導了概念化。所有作者均已閱讀並同意

手稿的出版版本。

資金： FMT由位於蒂賓根州埃伯哈德·卡爾斯大學的威廉·舒勒基金會資助。

作者感謝蒂賓根大學開放獲取出版基金會的支持。

利益衝突：作者聲明沒有利益衝突。

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