銅在癌症中的作用

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定義

銅是人類生活中必不可少的元素。然而，它的氧化還原活性可能對發展出高度協調的途徑以螯合和運輸銅穿過細胞或生物體的細胞有害。由於其在細胞生長和代謝必不可少的功能中的重要作用，因此銅的濃度在腫瘤中經常失調。

1.簡介

諸如銅（Cu）等微量元素參與許多生理過程。已經表明，銅穩態的紊亂導致結構異常或某些基本生理功能的喪失。已經清楚地表明，在許多癌症中，銅的體內平衡被放鬆了。此外，大量研究表明，微量元素穩態失調可能同時是致癌作用的原因和結果。一些研究還表明，這些失調可能作為治療反應的預後和/或預測性生物標誌物具有臨床意義。因此，已經開發了針對或使用痕量元素的幾種治療策略。鑑於如此豐富的文學作品，我們提出了與銅穩態失調和癌症有關的細胞機制的最重要研究。這次審查也是一個機會，可以提出與此主題不同的結果。最後，在這項工作中，我們回顧了針對銅或使用銅作為癌症治療的主要參與者的主要治療策略。

2.癌症中的銅代謝

與非病理性疾病相比，銅的濃度或銅/鋅比的變化與許多癌症有關。銅鋅比具有重要的臨床意義，因為它與衰老，營養狀況，氧化應激，炎症和免疫異常有關[ 1 ] [ 2 ]。在膀胱癌，乳腺癌，大腸癌（CRC）和前列腺癌的薈萃分析中，銅含量的升高與鋅含量的降低有關。重要的是，一些差異研究報告了CRC和乳腺癌中的銅含量降低[ 3 ][ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [9 ] [ 10 ][ 11 ] [ 12 ]。

銅對於參與增殖或血管生成的功能很重要，而這些功能對於腫瘤的發生和癌症的發展至關重要。銅在不同的分子途徑上起作用，導致癌變過程所必需的促血管生成反應。看來銅還通過負責細胞增殖的酶的活化影響繼發性腫瘤的擴散和形成。因此，在腫瘤區域中銅的濃度增加並不奇怪[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]。最近，研究表明在癌細胞本身中可以觀察到特定的Cu積累[ 14 ] [ 16 ]。。值得注意的是，在乳腺癌細胞中發現了銅在核區域的積累[ 17 ]。

而且，早期的報導描述了癌症患者血清銅的增加，有時甚至與癌症的分級有關[ 18 ]。與對治療有反應的患者相比，在對化療耐藥的癌症患者中還發現了較高的血清銅水平[ 18 ]。但是，到目前為止，這仍然無法解釋，關於不同類型癌症的一些數據已經發表，有時是相互矛盾的。

最近，同位素分餾技術被開髮用於通常在血液中測量的生物樣品。研究表明，在癌症患者的血清中，同位素63 Cu / 65 Cu的比例得到了改善[ 19 ]，其中較輕的同位素富含血液。這種現象可能是由於癌症中的新陳代謝改變，例如糖酵解增加，因此乳酸產量增加所致。這可以解釋更高排泄的63銅在血流中受ATP7A的作用。而且，已經表明Cu同位素比率可以用作癌症的早期診斷生物標誌物，可以在其他經典蛋白質標誌物之前數月使用。由於銅的周轉時間短（約一個月），因此在治療過程中作為隨訪標記以監測治療效果也很方便。

總而言之，很明顯，在從腫瘤發生到轉移的每個步驟中，銅對於癌症的發展都是至關重要的。癌細胞的新陳代謝也影響銅的新陳代謝。因此，期望可以與Cu相關地鑑定癌症的預後和診斷標誌。

3.銅作為癌症治療的靶標或子彈

3.1。基於銅螯合的處理策略

螯合劑或離子載體的使用是靶向細胞中銅水平的常見策略[ 20 ]。螯合劑直接結合併螯合金屬離子，而離子載體以銅結合的形式穿過細胞膜並在膜的另一側釋放銅，通常導致細胞內金屬離子濃度的增加[ 21 ]。

最早的銅螯合劑開發於20世紀中葉，用於治療威爾遜氏病患者，特別是D-青黴胺和曲恩汀，它們在細胞外起作用。最近，諸如四硫代鉬酸鹽（TTM）的Cu（I）螯合劑已被開發出以更有效的方式作用於細胞內部[ 21 ]。

已經顯示出D-青黴胺在體外誘導人內皮細胞增殖的抑制和體內新血管形成的抑制[ 22 ][ 23 ] [ 24 ]。與D-青黴胺相比，曲汀汀被認為具有降低的銅螯合能力，但它具有更可忍受的毒性特徵。。後來，曲安汀還顯示出抗腫瘤作用，並在鼠和人肝癌細胞系中顯著抑制了腫瘤的發展

實際上，細胞銅的可用性對於RAS / MAPK信號通路中MEK1和MEK2激酶的活性至關重要。銅的攝入通過Cu–MEK1相互作用促進了MEK1蛋白以及ERK1和ERK2的磷酸化[ 25 ]。因此，銅依賴性絲裂原激活的激酶（MAP）途徑的激活是促進腫瘤生長的關鍵因素，並且靶向銅被證明是對抗癌症進展的相關策略。在基石研究中，布雷迪等人。證明了癌症突變狀態與黑色素瘤中胞漿銅含量變化之間的聯繫[ 26 ]。TTM對銅的靶向作用可導致具有BRAF V600E激酶突變的細胞產生抗腫瘤作用，這為進一步開展旨在破壞的Cu在其他BRAF V600E陽性惡性腫瘤（例如甲狀腺）中的核心作用的二級研究提供癌，大腸癌或毛細胞白血病[ 27 ]。

TTM螯合劑抑制了對BRAF或MEK1 / 2抑製劑有抵抗力的黑色素瘤細胞系的生長，並增加了這些抑製劑的抗腫瘤活性[ 28 ]。此外，在攜帶BRAF V600E突變的CRC細胞中，通過TTM藥理處理誘導的銅耗竭降低了對BRAF抑製劑耐藥的結腸癌中BRAF V600E細胞的生長[ 29 ]。當前，該螯合劑在各種癌症臨床試驗中被評估為輔助療法。

博來黴素（一種由Verticillus Verticillus產生的糖肽抗生素）和薑黃素（一種植物化學試劑）是在腫瘤學上有希望的其他螯合劑。博來黴素通常與其他治療藥物（例如順鉑和依托泊苷）聯合用於睾丸癌。薑黃素可用於單一療法或與其他抗癌藥聯合使用以潛在地預防癌症[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]。

銅離子載體是通過細胞膜運輸Cu離子的分子。離子載體增加和/或重新分佈細胞內銅水平，通常使銅變得可生物利用[ 20 ]。這些分子對Cu（II）具有高親和力，而對Cu（I）具有低親和力。由於細胞的胞質溶膠是還原性環境，進入細胞的銅將被還原成其Cu（I）氧化形式。Cu（I）的這種釋放會毒害細胞[ 21 ]。

在離子載體家族中，可以找到幾種化合物，如二十二碳六烯酸（DHA），雙硫崙（DSF），雙（硫代半碳酮）銅絡合物和氯喹醇。由於氯喹醇具有神經毒性，因此已停止在臨床上使用。DSF的抗癌功效已在炎症性乳腺癌的體外和體內模型中得到證實[ 22 ]，但仍在進行氯喹諾丁類似物的組合或不同的途徑的試驗，以維持其抗癌作用並降低毒性[ 23 ] [ 24 ]，目前已在臨床試驗中測試了DSF（臨床試驗） .gov id＃：NCT04265274和NCT03323346）。

此外，已證明DSF和DHA的組合可促進癌細胞的死亡並在體內外降低癌細胞的生長[ 25 ][ 26 ]。此外，在激素敏感性和去勢抵抗性疾病模型中，該藥物與銅的共同給藥已顯示出抑制腫瘤生長的作用[ 27 ]。一項研究還建議將DSF與PI3K抑製劑聯合使用。這種組合可能是乳腺癌的一種新的治療策略，尤其是對於PIK3CA突變的患者。最後，必須注意的是，只有這些離子載體的Cu絡合物形式才具有抗癌活性，即雙硫崙（DSF），雙（硫代半碳鎓）銅絡合物和氯喹諾醇，因為它們僅是配體（不含金屬的化合物） ）具有最小的抗癌作用[ 28 ]。

一些螯合劑，例如薑黃素或D-青黴胺，由於其理化特性而難以穿透癌細胞。用於銅螯合劑的創新性遞送系統的開發應克服這些限制並提高其功效並限制潛在的副作用。其他策略，例如光化學內在化（PCI）已用於改善博來黴素的細胞內遞送[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ][ 32 ]。

3.2。銅基納米粒子和金屬基策略

銅基納米顆粒（CuNPs）在腫瘤學中具有治療學應用，即它們可用於成像或治療目的。載有阿黴素的轉鐵蛋白基CuNPs的開發成功抑制了體內腫瘤的生長[ 33 ]。CuNPs可用於多種治療策略，例如光熱療法與免疫療法相結合，以誘導針對腫瘤的全身性免疫應答[ 34 ]。單次照射後，其他CuNPs的光熱活性已被成功用於誘導殘留癌細胞的破壞並防止體內局部癌症復發[ 35 ][ 36 ]。

長期的積極研究成果表明，銅基放射性同位素在癌症診斷和治療領域，尤其是64 Cu同位素領域具有廣闊的發展前景[ 37 ] [ 38 ]。在倉鼠中的人類CRC模型中，64 Cu具有抗癌活性，並且存活率顯著提高[ 39 ]。有趣的是，67[ 40 ]。銅放射性同位素與抗L1細胞粘附分子單克隆抗體減少人類轉移性生長卵巢癌的細胞

金屬療法是腫瘤學的主要參與者。如前所述，在該領域，銅基絡合物具有廣闊的前景。因此，癌症中銅代謝的改變是開發具有抗腫瘤特性的銅絡合物的基礎[ 41 ] [ 42 ]。

3.3。靶向銅代謝蛋白

最後，目前正在研究使用或靶向銅代謝或模擬銅蛋白代謝的幾種治療策略。其中一些策略著眼於SOD的特性以開發氧化還原方法。其中一種方法旨在通過利用某些金屬的特性來產生過量的ROS，這將導致癌細胞死亡[ 43 ] [ 44 ]。還提出了另一種側重於通過SOD或SOD模擬化合物消除有毒自由基及其衍生物的策略[ 45 ]。。這種治療策略與放療或化學療法的結合在臨床前試驗中顯示出令人鼓舞的結果。這種策略只是圍繞超氧化物歧化酶開發的許多方法的一個例子[ 46 ]。之後，鑑於LOX家族金屬酶參與腫瘤發生和轉移的形成，已經開發了專門針對LOX家族蛋白的策略。在LOX研究期間，已證明LOX前肽對癌性腫瘤的發展具有抑製作用[ 47 ]。探索了不同的方法來測試通過開發LOX亞型的抑製劑（例如重組LOX前肽）或使用針對LOX和LOXL2的治療性抗體來測試對LOX的抑製作用[ 48 ] [ 49 ]。

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